Исследователи идентифицировали нетрадиционный путь для стимулирования вызывающего рак белка в ядро клетки, которое могло быть потенциальной комбинированной терапией для рака пищевода. Обнаружение предлагает механизм устойчивости для новых препаратов, нападающих на путь Ежа.В проблеме 20 марта журнала Cancer Cell исследователей в университете Техаса Онкологический центр МД Андерсона показывает, что mTOR молекулярный путь стимулирует активность белка Gli1 в развитии и развитии рака пищевода.
Ведущий автор исследования, Мен-Че Хун, доктор философии, вице-президент для фундаментального исследования, преподаватель и председатель Отделения МД Андерсона Молекулярной и Клеточной Онкологии, объяснил:«Путь Ежа является установленным, или каноническим, путем для активации Gli1. Мы показали ясный механизм, чтобы связать всю неканоническую активацию Gli1 через единственный путь, mTOR.
Перекрестная связь между этими двумя проводящими путями является проблемой, но наши эксперименты показали комбинацию mTOR ингибитора (Afinitor®) RAD 001 и ингибитор Ежа, GDC-0449 (Erivedge®) круто уменьшил бремя опухоли в модели мыши желудочной аденокарциномы."Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило оба препарата для использования в других типах рака.
После исследования 107 образцов ткани человеческого рака пищевода исследователи нашли, что 87 (81,3%) имел маркер Gli1, активированного Ежом, и 80 (74,8%) имел маркер mTOR продвижения Gli1.По словам исследователей меньше чем 20% людей, страдающих от рака пищевода (одна из самых агрессивных форм рака), остаются в живых в течение 5 лет.
Кроме того, они выдвигают на первый план это, так как 1980-е, болезнь становилась более распространенной в США на 5% к 10% каждый год. Ожирение и воспаление, как полагают, способствуют этому увеличенному уровню.
Чтобы показать, как mTOR и Еж, оба вовлеченные в желудочные и другие типы раковых образований, сходятся на Gli1, команда провела эксперименты с клеточными линиями, человеческими образцами опухоли и моделями мыши.Gli1 является транскрипционным фактором – белок, входящий в ядро клетки, где это прилагает и стимулирует другие гены.
Обычно белок под названием SuFu свойственен Gli1 в определенной области, препятствующей тому, чтобы он вошел в ядро.Согласно Повешенному, путь Ежа стимулирует сигнальный белок под названием Сглаженный (SMO), препятствующий тому, чтобы SuFu был свойственен Gli1.
SMO позволяет Gli1 входить в ядро и активировать множество генов, включая активаторы Ежа.В январе FDA одобрила GDC-0449 для лечения метастатического базально-клеточного рака, SMO ингибирований. Мутации при базально-клеточном раке власти пути Ежа, однако в клинических экспертизах, проведенных, чтобы лечить раковые образования, такие как поджелудочная железа и овариальный, устойчивость к ингибиторам SMO появилась.Хун объяснил:«Мы теперь полагаем, что mTOR путь является темисточник этой устойчивости."
Исследователи сначала провели ряд экспериментов с Альфой Фактора некроза опухоли (TNFa), воспалительный белок, связанный с развитием рака пищевода, и обнаружили, что TNFa активирует Gli1 через mTOR путь:Стимулирование киназы S6K1, связывающий с группой фосфата к Gli1. Это приложение препятствует тому, чтобы phosporylated Gli1 связал с SuFu.
С запрещенным SuFu фосфорилированная версия Gli1 входит в ядро и стимулирует гены.Чтобы идентифицировать наличие фосфорилированного Gli1, исследователи развили антитело, которое могло обеспечить биомаркер устойчивости рака к ингибиторам Ежа.Они лечили мышей с раком пищевода с RAD 001, GDC-0449 или обоими и нашли, что ингибитор Ежа, GDC-0449 уменьшил объем опухоли на 40%, в то время как один только mTOR ингибитор RAD 001 не имел фактически никакого эффекта.
Однако, когда объединенный RAD 001 и GDC-0449 уменьшили объем опухоли на 90%.Согласно Повешенным, испытаниям на людях RAD 001 и комбинации GDC-0449 для желудочных и других раковых образований мог управляться антителом для фосфорилированного Gli, а также наличия простого Gli1, который предположит, что необходимы оба препарата.
Предыдущие исследования, проводимые другими лабораториями, предлагают, чтобы AKT и MAPK/ERK также стимулировали путь Ежа. Повешенный и коллеги демонстрируют, что AKT и ERK, и стимулирующие mTOR путь, кажется, активируют Gli1 через фосфориляцию S6K1 и Gli1.