«В то время как Siah2 участвует в контроле деятельности, которая регулирует развитие рака, это исследование предлагает первое прямое доказательство его роли в иммунной системе, а именно в противоопухолевом иммунитете», – говорит Зеев Ронаи, доктор философии.D., профессор программы инициации и поддержания опухоли Сэнфорда Бернхэма Пребиса и старший автор исследования. «Наше исследование показывает, что ингибитор PD-1 может использоваться для лечения опухолей, которые в настоящее время не реагируют на эту терапию, при введении мышам, лишенным гена Siah2, тем самым предлагая средства для повышения эффективности иммунотерапии. Полученные данные также служат дополнительным обоснованием наших усилий по поиску препарата, блокирующего Siah2."
Разработка иммунотерапевтических методов лечения рака, использующих силу иммунной системы человека для уничтожения опухолей, произвела революцию в лечении некоторых видов рака.
Для некоторых людей с запущенной меланомой, смертельным раком кожи, лечение продлило выживаемость до нескольких лет, а не месяцев. Однако это лечение работает только около 40% людей с запущенной меланомой. Исследование лаборатории Ronai предлагает новые способы сделать это лечение эффективным у людей, которые в настоящее время не реагируют на терапию анти-PD-1.
Ронаи объясняет: «В нашем исследовании мыши, лишенные гена Siah2, смогли провести иммунную атаку против меланомы. Более того, эффективность Siah2 в иммунотерапии была продемонстрирована для «холодных» опухолей – тех, которые не реагируют на иммунотерапию, – которые были эффективно устранены блокадой PD-1 у мышей, мутантных по Siah2."
«Понимание основных механизмов опухолевого иммунитета в конечном итоге поможет нам повысить эффективность иммунотерапии», – говорит Майкл Рэйп, доктор философии.D., Говард Хьюз, исследователь и профессор клеточной биологии и биологии развития Калифорнийского университета в Беркли. «Это исследование раскрывает важный уровень в регуляции ключевых компонентов иммунных клеток, которые влияют на эффективность иммунотерапии рака, подчеркивая необходимость разработки ингибиторов Treg, в которых ингибитор Siah2 является многообещающим."
Ученым уже много лет известно, что Siah2 участвует в клеточных реакциях на гипоксию (низкий уровень кислорода) и в развернутом белковом ответе – двух процессах, которые используются опухолями для продолжения роста. Ронаи изучал белок почти десять лет в надежде найти более эффективные методы лечения рака: его команда в настоящее время работает над разработкой низкомолекулярного препарата, который блокирует белок.
Теперь исследование Ронаи показывает, что белок также играет важную роль в регулировании реакции иммунной системы на опухоль.
В исследовании ученые использовали генно-инженерных мышей, которые не продуцируют белок Siah2, а затем ввели мутантную меланому по BRAF – мутацию, которая встречается примерно в половине меланом человека. Этот подход позволил исследователям изучить роль Siah2 в микросреде опухоли, основным компонентом которой является иммунная система.
В отсутствие гена Siah2 опухоли меланомы отступили – резкий контраст с мышами с геном Siah2, у которых опухоль продолжала расти. Предоставление этим мышам терапии анти-PD-1 эффективно устранило меланому, которая в противном случае сопротивлялась этой терапии, демонстрируя новый путь повышения эффективности существующих иммунотерапевтических методов.
Углубившись в свои выводы, ученые обнаружили, что у мутантных мышей Siah2 опухоли были инфильтрированы киллерами, но не иммунными клетками Treg, что указывает на то, что иммунная система была более активна в очищении опухолей.
Отсутствие Treg-клеток было связано с уменьшением пролиферации и рекрутирования в опухоль из-за роли Siah2 и его контроля над регуляторными белками клеточного цикла.
«Наше открытие только подпитывает наше чувство безотлагательности, чтобы найти лекарство, которое подавляет Siah2», – говорит Ронаи. "Использование арсенала новых подходов должно позволить нам улучшить нацеливание Siah2 как на опухоли, так и на их микросреду."