Раковые опухоли часто развиваются, потому что они делают Т-клетки дисфункциональными или «истощенными»."Новый метод открывает лекарственные соединения, которые могут восстановить функцию этих Т-лимфоцитов, что снова сделает раковые клетки уязвимыми для них.
Подход, описанный в исследовании, опубликованном в Cell Reports, также может помочь восстановить ответы Т-клеток на стойкие инфекции, вызванные вирусами или другими патогенами. Следовательно, он должен ускорить разработку новых методов иммунотерапии рака и инфекционных заболеваний, в том числе тех, которые можно комбинировать с существующими иммунотерапевтическими препаратами для усиления их действия.
Ученые продемонстрировали потенциальную полезность этого подхода, использовав его для быстрого скрининга коллекции из более чем 12000 лекарственных соединений, обнаружив 19 соединений, которые могут пробудить истощенные Т-клетки.
«Этот новый метод скрининга должен быть особенно полезным, потому что мы можем использовать его не только для выявления соединений, которые восстанавливают необходимую функцию истощенных Т-лимфоцитов, но также для быстрого анализа этих Т-клеток, чтобы определить, как эти соединения действуют на них», – говорит старший автор Майкл.
Олдстон, доктор медицины, почетный профессор отделения иммунологии и микробиологии Scripps Research.
Новая система скрининга – и в некоторой степени более широкая область иммунотерапии рака – частично основана на исследованиях, проведенных лабораторией Олдстоуна и несколькими бывшими сотрудниками лаборатории, в том числе Рафи Ахмедом, Дэвидом Бруксом и Джоном Тейджаро, проведенными за последние несколько десятилетий. с другими учеными, которые проводили исследования на животных, чтобы выяснить, как иммунная система реагирует на вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV).
Уникальный вариант LCMV, известный как «клон 13», устанавливает стойкую инфекцию, истощая вирус-специфические Т-клетки, которые необходимы для устранения инфекции.
Это достигается за счет усиления сигналов через Т-клеточные рецепторы, такие как PD-1 и IL-10. За открытием того, что клон 13 LCMV может выжить, отключив Т-клетки против LCMV, быстро последовало признание того, что рак часто сохраняется, с использованием того же трюка.
Иммунотерапия, которая блокирует передачу сигналов от PD-1 или аналогичных рецепторов, чтобы восстановить противораковые реакции Т-клеток, являются одними из самых мощных лекарств от рака, доступных сегодня. Эти методы лечения спасают многих пациентов, у которых в прошлом были, казалось бы, неизлечимые опухоли. Но поскольку лечение этими препаратами обычно хорошо работает только с некоторыми видами рака, включая меланому – и реже с другими видами рака, – ученые подозревают, что рак обычно захватывает множественные тормозные пути Т-клеток. Это говорит о том, что комбинация иммунотерапии, направленной на различные молекулярные пути, может быть более эффективной, чем нынешняя терапия.
«Сейчас идея состоит в том, чтобы разработать больше иммунотерапевтических препаратов и найти их наилучшие комбинации», – говорит Олдстоун.
Многообещающий хит
Новая система скрининга предназначена для того, чтобы позволить ученым быстро находить такие лекарства – в данном случае фармакологически активные низкомолекулярные соединения, которые могут работать лучше, чем существующие ныне доступные инъекционные методы иммунотерапии антителами, или дополнять их.
Система использует Т-клетки, которые были истощены клоном 13 LCMV, и обнаруживает признаки возобновления активности в этих клетках, когда тестируемое соединение работает, чтобы пробудить их.
Преимущество новой системы досмотра заключается в ее специфичности и высокой степени автоматизации; таким образом, тысячи соединений могут быть протестированы в течение нескольких дней, а «совпадения» подтверждены в экспериментах с участием мышей.
Олдстоун и его коллеги применили новую систему скрининга к библиотеке перепрофилированных лекарств, состоящей из более чем 12 000 соединений, которые либо одобрены FDA, либо были протестированы в качестве потенциальных лекарств.
Они быстро идентифицировали 19 хитов – соединений, которые в умеренных дозах могут эффективно восстанавливать активность истощенных Т-клеток.
Одно из этих соединений, мебутат ингенола, представляет собой молекулу растительного происхождения, которая уже используется в форме геля (Пикато) для лечения актинического кератоза, предракового состояния кожи.
Исследователи использовали элементы своей системы скрининга для изучения реактивированных Т-клеток и определили, что мебутат ингенола восстанавливает функцию этих клеток в основном за счет активации сигнальных ферментов, называемых ферментами протеинкиназы С, известного пути активности этого соединения.
Соавторы исследования, докторанты Бретт Марро, доктор философии, и Ярослав Зак, доктор философии, из отдела иммунологии и микробиологии, в настоящее время собирают и изучают терапевтический потенциал других известных результатов, которые могут работать в сочетании с методами лечения, блокирующими БП. -1- и другой рецептор, ингибирующий Т-клетки, CTLA-4.
Действительно, одно такое поражение в сочетании с антителом к PD-L1 уже проходит оценку у пациентов.
Олдстоун отмечает, что новый подход к скринингу достаточно гибок, чтобы адаптироваться для поиска соединений, которые имеют другие эффекты на Т-клетки, такие как снижение активности Т-клеток для лечения аутоиммунных состояний.