Исследование, проведенное под руководством исследователей из Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета и Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга, показало, что у пациентов, умерших от инфекции, COVID-19 вызвал пагубную тройную реакцию в виде беглого воспаления, прямого разрушения и нарушения регенерации клеток легких. участвует в газообмене и ускоряет рубцевание легких.
Хотя в исследовании изучались легкие пациентов, умерших от этой болезни, оно дает убедительные доказательства того, почему у выживших после тяжелой формы COVID могут возникать долгосрочные респираторные осложнения из-за рубцевания легких.
"Это разрушительное заболевание, но картина, которую мы получаем о легком COVID-19, является первым шагом к выявлению потенциальных целей и методов лечения, которые нарушают некоторые порочные цепи болезни.
В частности, нацеливание на клетки, ответственные за фиброз легких на раннем этапе, могло бы предотвратить или облегчить долгосрочные осложнения у выживших после тяжелой COVID-19 », – говорит Бенджамин Изар, доктор медицинских наук, доцент медицины, возглавлявший группу из более чем 40 человек. следователи должны завершить за несколько месяцев серию анализов, которые обычно занимают годы.
Это исследование и сопутствующая статья, подготовленная учеными из Гарварда / Массачусетского технологического института, в которой также участвовали исследователи из Колумбийского университета, были опубликованы в журнале Nature 29 апреля.
Исследование создает атлас клеток в легких с COVID
Новое исследование отличается от других исследований тем, что оно непосредственно исследует ткань легких (а не мокроту или смывы бронхов) с использованием молекулярного профилирования отдельных клеток, которое может идентифицировать каждую клетку в образце ткани и регистрировать активность каждой клетки, в результате чего создается атлас клеток. в легких COVID.
«В нормальном легком будет много тех же клеток, что и при COVID, но в разных пропорциях и в разных состояниях активации», – говорит Изар. «Чтобы понять, чем COVID-19 отличается от контрольных легких и других форм инфекционных пневмоний, нам нужно было изучить тысячи клеток, одну за другой."
Команда Изара исследовала легкие 19 человек, умерших от COVID-19 и прошедших быстрое вскрытие (в течение нескольких часов после смерти), во время которого легкие и другие ткани были собраны и немедленно заморожены, а также легкие пациентов, не инфицированных COVID-19.
В сотрудничестве с исследователями из Корнельского университета исследователи также сравнили свои результаты с данными о легких пациентов с другими респираторными заболеваниями.
Лекарства, нацеленные на IL-1beta, могут уменьшить воспаление
Исследование показало, что по сравнению с нормальными легкими легкие пациентов с COVID были заполнены иммунными клетками, называемыми макрофагами.
Обычно во время инфекции эти клетки поглощают болезнетворные микроорганизмы, но также регулируют интенсивность воспаления, что также помогает в борьбе.
«При COVID-19 мы видим рост и неконтролируемую активацию макрофагов, включая альвеолярные макрофаги и макрофаги, полученные из моноцитов», – говорит Изар. "Они полностью разбалансированы и позволяют бесконтрольно нарастать воспаление. Это приводит к порочному кругу, когда больше иммунных клеток вызывают еще большее воспаление, которое в конечном итоге повреждает ткань легких."
В частности, один воспалительный цитокин, IL-1beta, продуцируется с высокой скоростью этими макрофагами.
«В отличие от других цитокинов, таких как IL-6, который, по-видимому, повсеместно распространен при различных пневмониях, продукция IL-1beta в макрофагах более выражена при COVID-19 по сравнению с другими вирусными или бактериальными легочными инфекциями», – говорит Изар. "Это важно, потому что существуют лекарства, которые ослабляют действие IL-1beta."
Некоторые из этих препаратов уже проходят клинические испытания на пациентах с COVID.
Тяжелый COVID также предотвращает восстановление легких
При типичной инфекции вирус повреждает клетки легких, иммунная система удаляет патоген и мусор, а легкое восстанавливается.
Но в случае COVID новое исследование показало, что вирус SARS-CoV-2 не только разрушает альвеолярные эпителиальные клетки, важные для газообмена, но и возникающее воспаление снижает способность оставшихся клеток регенерировать поврежденное легкое.
Хотя легкое все еще содержит клетки, которые могут выполнять ремонт, воспаление навсегда удерживает эти клетки в промежуточном клеточном состоянии и делает их неспособными завершить последние этапы дифференцировки, необходимые для замещения зрелого эпителия легких.
«Среди прочего, IL-1b, по-видимому, является виновником в индукции и поддержании этого промежуточного состояния клеток, – говорит Изар, – тем самым связывая воспаление и нарушение регенерации легких при COVID-19.
Это говорит о том, что помимо уменьшения воспаления, нацеливание на IL-1beta может помочь снять тормоза клеток, необходимые для восстановления легких."
Предотвращение ускоренного фиброза
Исследователи также обнаружили большое количество специфических клеток фибробластов, называемых патологическими фибробластами, которые создают быстрое рубцевание в легких COVID-19. Когда клетки фибробластов заполняют легкое рубцовой тканью, этот процесс называется фиброзом, в легких остается меньше места для клеток, участвующих в газообмене, и они необратимо повреждаются.
Учитывая важность патологических фибробластов в заболевании, команда Изара тщательно проанализировала клетки, чтобы выявить потенциальные мишени для лекарств. Алгоритм под названием VIPER, разработанный ранее Андреа Калифано, доктором, заведующим кафедрой системной биологии Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета, идентифицировал несколько молекул в клетках, которые играют важную роль и могут быть нацелены на существующие лекарства.
«Этот анализ предсказал, что ингибирование передачи сигналов STAT может смягчить некоторые вредные эффекты, вызванные патологическими фибробластами», – говорит Изар.
«Мы надеемся, что, поделившись этим анализом и огромным ресурсом данных, другие исследователи и фармацевтические компании смогут начать проверять и расширять эти идеи и находить методы лечения не только для лечения тяжелобольных пациентов, но и для уменьшения осложнений у людей, переживших тяжелую форму COVID- 19."
Командные усилия нескольких лабораторий Колумбии
«Провести это исследование за такой короткий период времени было возможно только с помощью нескольких групп исследователей из Колумбии», – говорит Изар.
Важно отметить, что в первые несколько месяцев пандемии Департамент патологии и клеточной биологии Колумбии решил мгновенно заморозить многие ткани умерших пациентов с COVID, чтобы сохранить молекулярное состояние клеток.
Ханина Хибшош, доктор медицинских наук, директор банка тканей отделения, инициировала сотрудничество с лабораторией Изара, которая имеет опыт проведения одноклеточных анализов замороженной ткани. Патолог Анджали Саки, доктор медицины, профессор патологии и клеточной биологии, также сыграл важную роль в приобретении и оценке образцов.
Цзянвен Ку, доктор медицинских наук, профессор медицины, и его лаборатория предоставили опыт в идентификации и характеристике клеток в легких и их регенеративного потенциала. Эксперт по фиброзу Роберт Швабе, доктор медицины, доцент медицины, сыграл важную роль в анализе механизмов, с помощью которых COVID-19 вызывает рубцевание легких. «Мы невероятно благодарны всем лабораториям, которые вносят свой вклад в эти усилия, и нам очень повезло, что мы в Колумбии со всем необходимым опытом в единой среде для совместной работы."