Коронавирус SARS-CoV-2 может поражать различные органы, такие как легкие и почки, а также вызывать неврологические симптомы, включая временную потерю обоняния и вкуса. Таким образом, спектр симптомов ассоциированного заболевания, известного как COVID-19, довольно сложен. Родственный вирус, SARS-CoV, привел к гораздо меньшей вспышке в 2003 году, возможно, потому, что инфекция была ограничена нижними дыхательными путями, что сделало вирус менее передаваемым.
SARS-CoV-2, напротив, дополнительно инфицирует верхние дыхательные пути, включая слизистую носа, и, как следствие, быстро распространяется за счет активного вирусного выделения, e.грамм. при чихании.
Открывалка двери в камеру
Тропизм тканей отражает способность вируса инфицировать определенные типы клеток в разных органах. Это определяется наличием на поверхности клеток участков стыковки, так называемых рецепторов.
Они позволяют стыковаться с ячейками и проникать в них. «Отправной точкой нашего исследования был вопрос, почему SARS-CoV и SARS-CoV-2, которые оба используют ACE2 в качестве рецептора, вызывают разные заболевания», – пояснил Микаэль Саймонс, руководитель исследовательской группы мюнхенского центра DZNE и профессор молекулярной нейробиологии. в Техническом университете Мюнхена, команда которого участвовала в текущих исследованиях, вместе с группой Джузеппе Балистрери в Университете Хельсинки.
Чтобы понять, как можно объяснить эти различия в тропизмах тканей, исследователи взглянули на вирусные «белки-шипы», которые необходимы для проникновения вируса. «Спайковый белок SARS-CoV-2 отличается от своего старшего родственника вставкой сайта расщепления фурином», – пояснил Саймонс. «Подобные последовательности обнаружены в шиповых белках многих других высокопатогенных вирусов человека.
Когда мы поняли, что этот сайт расщепления фурином присутствует в спайковом белке SARS-CoV-2, мы подумали, что это может привести нас к ответу.«Когда белки расщепляются фурином, на его расщепленном конце открывается определенная аминокислотная последовательность. Такие расщепленные фурином субстраты имеют характерный узор, который, как известно, связывается с нейропилинами на поверхности клетки.
Эксперименты с использованием клеток, культивируемых в лаборатории, в сочетании с искусственными вирусами, имитирующими SARS-CoV-2, а также естественным вирусом, показывают, что нейропилин-1 может способствовать инфицированию в присутствии ACE2. Специально блокируя нейропилин-1 антителами, инфекция подавлялась. "Если вы думаете об ACE2 как о двери для входа в клетку, то нейропилин-1 может быть фактором, который направляет вирус к двери.
ACE2 экспрессируется на очень низких уровнях в большинстве клеток. Таким образом, вирусу непросто найти двери для проникновения. Другие факторы, такие как нейропилин-1, могут быть необходимы, чтобы помочь вирусу », – пояснил Саймонс.
Возможный путь в нервную систему
Поскольку потеря обоняния является одним из симптомов COVID-19, а нейропилин-1 в основном обнаруживается в клеточном слое носовой полости, ученые исследовали образцы тканей умерших пациентов. «Мы хотели выяснить, действительно ли клетки, оснащенные нейропилином-1, инфицированы SARS-CoV-2, и обнаружили, что это так, – сказал Саймонс. Дополнительные эксперименты на мышах показали, что нейропилин-1 обеспечивает транспортировку крошечных частиц размером с вирус от слизистой оболочки носа в центральную нервную систему.
Эти наночастицы были химически сконструированы для связывания с нейропилином-1. Когда наночастицы вводили в нос животным, они достигли нейронов и капиллярных сосудов головного мозга в течение нескольких часов – в отличие от контрольных частиц без сродства к нейропилину-1. «Мы могли бы определить, что нейропилин-1, по крайней мере, в условиях наших экспериментов, способствует транспорту в мозг, но мы не можем сделать никаких выводов о том, верно ли это и для SARS-CoV-2.
Очень вероятно, что этот путь подавляется иммунной системой у большинства пациентов », – пояснил Саймонс.
Отправная точка для будущих терапий?
«SARS-CoV-2 требует, чтобы рецептор ACE2 проник в клетки, но для поддержки его функции могут потребоваться другие факторы, такие как нейропилин-1», – сказал Саймонс. «Однако в настоящее время мы можем только догадываться о молекулярных процессах.
Предположительно нейропилин-1 улавливает вирус и направляет его к ACE2. Для прояснения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.
В настоящее время слишком рано делать предположения о том, может ли блокирование нейропилина быть жизнеспособным терапевтическим подходом. Это необходимо будет рассмотреть в будущих исследованиях."