В марте 2020 года, когда первые пациенты с симптомами COVID-19 начали поступать в отделение неотложной помощи MGH, с Голдберг связался ее коллега Майкл Филбин, доктор медицинских наук, лечащий врач и директор клинических исследований в отделении MGH. и ведущий автор исследования. Филбин и Голдберг ранее начали сотрудничать с иммунологом MGH Ниром Хакоэном, доктором философии, для разработки методов изучения иммунных ответов человека на инфекции, которые они применили к состоянию, известному как бактериальный сепсис.
Все трое согласились заняться этой новой проблемой, чтобы понять, как иммунная система человека реагирует на SARS-CoV-2, новый патоген, вызывающий COVID-19.
Для проведения этого исследования команда MGH использовала протеомику, которая представляет собой анализ всего белкового состава (или протеома) клетки, ткани или организма. В этом случае протеомный анализ использовался для изучения образцов крови, взятых у пациентов, поступающих в реанимацию больницы с респираторными симптомами, соответствующими COVID-19. Для сбора этих образцов потребовалась большая команда сотрудников из многих отделов, которые работали сверхурочно в течение пяти недель, чтобы собрать образцы крови у 306 пациентов с положительным результатом на COVID-19, а также у 78 пациентов с аналогичными симптомами, у которых тест на коронавирус отрицательный.
Затем Арнав Мехта, доктор медицины, доктор философии, научный сотрудник Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, был привлечен для наблюдения за интерпретацией сложных данных, полученных в результате протеомного анализа. Мехта также работает в лаборатории Хакоэна, и они давно интересовались использованием протеомного анализа крови в качестве альтернативы биопсии (которая является инвазивной и болезненной). "Мы спрашивали, что мы можем узнать о том, что происходит в организме, просто глядя на белковые сигнатуры в крови?"говорит Мехта.
Исследование показало, что у большинства пациентов с COVID-19 есть постоянная белковая сигнатура, независимо от тяжести заболевания; как и следовало ожидать, их тела вырабатывают иммунный ответ, производя белки, атакующие вирус. «Но мы также обнаружили небольшую группу пациентов с этим заболеванием, которые не продемонстрировали провоспалительную реакцию, типичную для других пациентов с COVID-19», – говорит Филбин, но эти пациенты с такой же вероятностью, как и другие, имели тяжелое заболевание. Филбин отмечает, что пациенты в этой подгруппе, как правило, были пожилыми людьми с хроническими заболеваниями, у которых, вероятно, была ослабленная иммунная система.
Следующим шагом было сравнение белковых сигнатур пациентов с тяжелым заболеванием (определяемых как пациенты, которым потребовалась интубация или которые умерли в течение 28 дней после поступления в больницу) с пациентами с менее тяжелыми случаями COVID-19. Сравнение позволило исследователям идентифицировать более 250 белков, связанных с серьезностью заболевания. Важно, отмечает Мехта, у пациентов брали кровь три раза (при зачислении, затем через три и семь дней). «Это позволило нам взглянуть на траекторию болезни», – говорит Мехта. Среди других открытий, это показало, что наиболее распространенный белок, связанный с тяжестью заболевания, провоспалительный белок, называемый интерлейкин-6 или ИЛ-6, неуклонно повышался у умерших пациентов, в то время как он повышался, а затем снижался у выживших с тяжелым заболеванием.
Ранние попытки других групп лечить пациентов с COVID-19, испытывающих острый респираторный дистресс, препаратами, блокирующими ИЛ-6, не оправдали ожиданий, хотя более поздние исследования показывают многообещающие возможности комбинирования этих препаратов со стероидным дексаметазоном.
Тем не менее, Хакоэн отмечает, что многие другие белки, связанные с серьезностью заболевания, выявленные анализом, вероятно, важны для понимания того, почему только у части COVID-19 развиваются тяжелые случаи. По его словам, очень важно узнать, как болезнь влияет на легкие, сердце и другие органы, и протеомный анализ крови является относительно простым методом получения этой информации. «Вы можете спросить, какой из многих тысяч белков, циркулирующих в вашей крови, связан с фактическим результатом», – говорит Хакоэн, «и существует ли набор белков, которые нам что-то говорят."
Голдберг считает, что протеомные сигнатуры, идентифицированные в этом исследовании, будут делать именно это. «Вероятно, они будут полезны для выяснения некоторых основных механизмов, которые приводят к тяжелым заболеваниям и смерти при COVID-19», – говорит Голдберг, отмечая свою благодарность пациентам, участвовавшим в исследовании.
Их образцы уже используются для изучения других аспектов COVID-19, таких как определение свойств антител, которые вырабатываются пациентами против вируса.
Голдберг руководит лабораторией Голдберга в MGH, является профессором неотложной медицины в Гарвардской медицинской школе (HMS) и ассоциированным членом Института Броуда.
Филбин – доцент кафедры неотложной медицины в HMS и член-корреспондент Института Броуда. Хакоэн руководит лабораторией Хакоэна в MGH, является профессором медицины в HMS и членом Института Броуда.
Мехта – научный сотрудник гематологии и онкологии в Институте рака Дана-Фарбер и MGH.
Исследование было поддержано докторской стипендией Фонда кистозного фиброза; подарок от Сандры, Сары и Артура Ирвингов; Американская ассоциация легких (Инициатива действий по COVID-19); Исполнительный комитет по исследованиям MGH; Инициатива Чана-Цукерберга; и Гарвардский катализатор / Гарвардский центр клинических и трансляционных наук (Национальный центр развития трансляционных наук, награды Национальных институтов здравоохранения).