Это физиологическое перетягивание каната между человеком-хозяином и патогеном дает ценную возможность понять, как SARS-CoV-2 может выжить под иммунным давлением и адаптироваться к нему.
Теперь новое исследование, проведенное учеными Гарвардской медицинской школы, предлагает взглянуть на это взаимодействие, проливая свет на то, как ослабленный иммунитет может сделать SARS-CoV-2 более здоровым и способным уклоняться от иммунной системы.
Исследование, опубликованное 16 марта в Cell, показывает, что мутировавший SARS-CoV-2 от хронически инфицированного пациента с ослабленным иммунитетом способен уклоняться как от естественных антител от выживших после COVID-19, так и от лабораторных антител, которые сейчас используются для лечения. COVID-19.
Случай пациента был первоначально описан в декабре.
3 февраля 2020 года, как сообщает медицинский журнал Новой Англии, составленный учеными из Бригама и женской больницы за несколько недель до университета.K. и южноафриканские варианты были впервые зарегистрированы во Всемирную организацию здравоохранения. Интересно, что вирус, полученный от пациентов, содержал кластер изменений в своем спайковом белке – текущей мишени для вакцин и лечения на основе антител – и некоторые из этих изменений позже были обнаружены в вирусных образцах в США.K. и Южная Африка, где они, по-видимому, возникли независимо, говорят исследователи.
Недавно опубликованное исследование, основанное на первоначальном отчете о случае, показывает еще кое-что более тревожное. Некоторые из изменений, обнаруженных в вирусе, полученном от пациентов, еще не были идентифицированы в доминирующих вирусных вариантах, циркулирующих в популяции в целом.
Однако эти изменения уже были обнаружены в базах данных общедоступных вирусных последовательностей. Авторы отчета заявили, что эти мутации остаются изолированными, но они могут быть предвестниками вирусных мутантов, которые могут распространяться среди населения.
Исследователи подчеркивают, что варианты, изначально обнаруженные в U.K. и Южная Африка остаются уязвимыми для одобренных в настоящее время вакцин с мРНК, которые нацелены на весь спайковый белок, а не только на его части. Тем не менее, результаты исследования могут также дать представление о будущем, в котором нынешние вакцины и методы лечения могут постепенно потерять свою эффективность против мутаций следующей волны, которые сделают вирус невосприимчивым к иммунному давлению.
«Наши эксперименты продемонстрировали, что структурные изменения в белке вирусного шипа предлагают обходные пути, которые позволяют вирусу избежать нейтрализации антител», – сказал старший автор исследования Джонатан Абрахам, доцент микробиологии Института Блаватника Гарвардской медицинской школы и специалист по инфекционным заболеваниям в Бригаме. и женская больница. "Проблема заключается в том, что накопление изменений в белке-шипе с течением времени может повлиять на долгосрочную эффективность терапии с использованием моноклональных антител и вакцин, нацеленных на белок-шип."
Хотя этот сценарий пока остается гипотетическим, сказал Авраам, он подчеркивает важность двух вещей.
Во-первых, сокращение роста и распространения мутаций за счет сдерживания распространения вируса как с помощью мер профилактики инфекций, так и с помощью широкой вакцинации. Во-вторых, необходимость разработки вакцин и методов лечения следующего поколения, направленных на менее мутабельные части вируса.
«То, как спайк отреагировал на стойкое иммунное давление у одного человека в течение пяти месяцев, может научить нас, как вирус будет мутировать, если продолжит распространяться по всему миру», – добавил Абрахам, который возглавляет рабочую группу по лечению COVID-19. Массачусетского консорциума по готовности к патогенам (MassCPR). "Чтобы остановить распространение вируса, крайне важно обеспечить справедливое внедрение вакцин, чтобы у всех в каждой стране был шанс пройти иммунизацию."
Игра на выживание
Мутации – нормальная часть жизненного цикла вируса. Они возникают, когда вирус копирует себя.
Многие из этих мутаций несущественны, другие вредны для самого вируса, а третьи могут стать полезными для микроба, позволяя ему легче распространяться от хозяина к хозяину. Это последнее изменение позволяет варианту стать более передаваемым.
Если изменение варианта дает вирусу какое-то эволюционное преимущество, этот вариант может постепенно превзойти другие и стать доминирующим.
В первые месяцы пандемии предполагалось и надеялось, что SARS-CoV-2 не изменится слишком быстро, потому что, в отличие от большинства РНК-вирусов, у него есть «корректирующий» белок, задача которого – предотвращать слишком много изменений. к вирусному геному. Но прошлой осенью Абрахам и его коллеги были заинтригованы – а затем встревожены – пациентом, получающим иммуносупрессивное лечение от аутоиммунного заболевания, который был инфицирован SARS-CoV-2. У пациента развилась хроническая инфекция.
Геномный анализ вируса пациента показал кластер из восьми мутаций в вирусном спайковом белке, который вирус использует для проникновения в клетки человека и который является мишенью для современных методов лечения антителами и вакцин. В частности, мутации сгруппировались в сегменте шипа, известном как рецептор-связывающий домен (RBD), части, за которую закрепляются антитела, чтобы предотвратить проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека.
Абрахам и его коллеги знали, что изменения были признаком того, что вирус разработал обходные пути для иммунной защиты пациента.
Но позволят ли эти мутации вирусу уклониться от иммунной атаки антител, которые не принадлежат пациенту??
Чтобы ответить на этот вопрос, Абрахам и его коллеги создали лабораторные неинфекционные копии вируса пациента, имитирующие различные структурные изменения, накопленные за пять месяцев.
В серии экспериментов исследователи подвергли фиктивный вирус как плазме, богатой антителами, выживших после COVID-19, так и фармацевтически изготовленным антителам, которые сейчас используются в клинической практике. Вирус избегал как естественных, так и фармацевтических антител.
Эксперименты с препаратом моноклональных антител, содержащим два антитела, показали, что вирус был полностью устойчив к одному из антител в коктейле и в некоторой степени, хотя и не полностью, непроницаем для другого. Второе антитело было в четыре раза менее эффективно в нейтрализации мутировавшего вируса.
Не все восемь мутаций сделали вирус одинаково устойчивым к антителам. Две особые мутации придали наибольшую устойчивость как к естественным, так и к выращенным в лаборатории антителам.
В последнем эксперименте исследователи создали суперантитело, объединив белки из встречающихся в природе антител, которые со временем эволюционировали, чтобы лучше адаптироваться к SARS-CoV-2 и лучше распознавать SARS-CoV-2 и более прочно прикрепляться к нему.
Процесс, известный как созревание аффинности антител, лежит в основе бустерных прививок вакцины, используемых для усиления существующих антител. Один конкретный вариант, содержащий мутации, которые произошли на поздних стадиях инфицирования пациента, был способен противостоять даже этому сверхмощному антителу.
Но суперсильному антителу удалось нейтрализовать вирусные мутации, обнаруженные в разное время в ходе инфекции.
«Это наблюдение подчеркивает два момента: вирус достаточно умен, чтобы в конечном итоге развиваться вокруг даже наших самых эффективных методов лечения антителами, но что мы также можем продвинуться вперед,« готовя »новые мощные антитела сейчас, до появления новых вариантов», – сказал Абрахам
Опережая вирус
Взятые вместе, результаты подчеркивают необходимость дальнейшего понимания реакции человеческих антител на SARS-CoV-2 и распутывания сложного взаимодействия между вирусом и человеком-хозяином, заявили исследователи.
Это позволит ученым предвидеть изменения в вирусе и разработать меры противодействия этим мутациям, прежде чем они станут широко распространенными.
В краткосрочной перспективе это говорит о большей потребности в разработке препаратов на основе антител и вакцин, которые непосредственно нацелены на более стабильные, менее мутабельные части белка-шипа за пределами его подверженного мутациям региона RBD.
В долгосрочной перспективе это означает, что ученые должны сосредоточиться на разработке методов лечения, которые выходят за рамки иммунного иммунитета и включают также так называемый клеточный иммунитет, который обеспечивается Т-клетками – отдельной ветвью иммунной системы, которая не зависит от иммунитета на основе антител.
Однако, по словам Абрахама, самое непосредственное следствие состоит в том, чтобы оставаться в курсе возникающих мутаций с помощью агрессивного геномного надзора.
Это означает, что вместо того, чтобы просто определять, присутствует ли SARS-CoV-2 в образце пациента, тесты также должны анализировать вирусный геном и искать мутации. Технология для этого существует и используется в нескольких странах как способ мониторинга вирусного поведения и отслеживания изменений вируса среди населения.
«В Соединенных Штатах, особенно, стратегия заключалась в том, чтобы проверить и сказать, инфицирован человек или нет», – сказал Абрахам. "Но в этом образце содержится гораздо больше информации, которая поможет нам отследить, мутирует ли вирус. Меня воодушевляют согласованные усилия во всем мире по более агрессивному мониторингу последовательностей – это очень важно."
«Для нас важно опережать этот вирус, поскольку он продолжает развиваться», – сказала первый автор исследования Сара Кларк, член лаборатории Абрахама и студентка четвертого курса PhD.D.
Программа по вирусологии в Гарвардском университете. "Я надеюсь, что наше исследование даст нам понимание, которое позволит нам продолжать делать это."
Соавторами были Ларс Кларк, Джунхуа Пан, Адриан Косиа, Сундареш Шанкар, Ребекка Джонсон, Весна Брусич, Маниш Чоудхари, Джеймс Риган, Джонатан Ли из Гарвардской медицинской школы; и Энтони Гриффитс и Линдси Маккей из Национальной лаборатории новых инфекционных болезней Бостонского университета (NEIDL) и Медицинской школы Бостонского университета.
Работа поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения P30 GM124165 и S10 RR029205, U.S. Грант Министерства энергетики DE-AC02-06CH11357, MassCPR и China Evergrande Group.
Раскрытие информации
Джонатан Абрахам, Ларс Кларк и Сара Кларк являются изобретателями предварительной заявки на патент, поданной Гарвардским университетом, которая включает антитела, указанные в этой работе.