«Наша иммунная система необходима для здорового функционирования организма и защищает нас от всех видов инфекций. В этом отношении особенно важны Т-лимфоциты и, в частности, регуляторные Т-клетки.
Хотя они составляют лишь небольшую часть всех Т-лимфоцитов, они имеют решающее значение для контроля нашей иммунной системы », – объясняет профессор Бреннер. "Если регуляторные Т-клетки не работают, иммунная система выходит из-под контроля и обращается против собственного тела. Это может привести к пагубным аутоиммунным заболеваниям, таким как рассеянный склероз, диабет I типа или артрит.
Однако высокореактивная иммунная система может очень эффективно убивать раковые клетки. Это привело к разработке «ингибиторов контрольных точек», специфических лекарств, которые вызывают атаку иммунной системы на раковые клетки и которые в 2018 году получили Нобелевскую премию по медицине."Люксембургские ученые взяли эту точку зрения и открыли новый механизм, с помощью которого можно контролировать баланс между крайней или подавленной иммунной реакцией, изменяя метаболизм регуляторных Т-клеток.
Первоначально исследователи сосредоточились на том, как регуляторные Т-клетки справляются со стрессом. Клеточный стресс может быть вызван самими клетками, например, когда они активируются и делятся, но также и из окружающей среды, особенно из близлежащих опухолевых клеток. Свободные радикалы, называемые активными формами кислорода (АФК), являются молекулярными медиаторами клеточного стресса. Они вредны для клеток, поэтому их необходимо инактивировать. «Свободные кислородные радикалы« нейтрализуются »антиоксидантами, и основным антиоксидантом в Т-клетках является молекула, известная как глутатион.
Мы были удивлены, когда поняли, что регуляторные Т-клетки содержат примерно в три раза больше глутатиона, чем другие Т-клетки. Это указывает на важную функцию ", – говорит Генри Курниаван, первый автор исследования и аспирант в группе профессора Бреннера. С помощью сложного генетического подхода ученые удалили ген под названием «глутамат-цистеинлигаза» (Gclc) только в небольшой популяции регуляторных Т-клеток у мышей.
Ген Gclc играет важную роль в производстве глутатиона. Команда профессора Бреннера обнаружила, что в этих генетически измененных регуляторных Т-клетках накапливаются свободные радикалы, и эти клетки утратили способность действовать как тормоз иммунной системы.
Поразительно, это привело к массивной иммунной активации и смертельному аутоиммунному заболеванию.
Команда также обнаружила, что отсутствие глутатиона в регуляторных Т-клетках значительно увеличивает метаболизм серина. Серин – одна из 22 различных аминокислот, которые составляют строительные блоки белков, которые, в свою очередь, важны для структуры и функции клеток.
Ни одна из предыдущих исследовательских групп ранее не изучала связь между глутатионом, свободными радикалами, серином и регуляторной функцией Т-клеток. Команда профессора Бреннера описала метаболические изменения, которые привели к наблюдаемому аутоиммунному заболеванию у их мутантных мышей.
Основываясь на своих выводах, они разработали конкретный план питания с целью исправления этих болезненных метаболических сдвигов. В этом диетическом плане не хватало как аминокислот серина, так и близкородственного глицина. Интересно, что эта тщательно разработанная диета подавляла тяжелый аутоиммунитет, и никаких заболеваний не возникало. «Важно отметить, что наше исследование показывает, что отсутствие только 2 из 22 аминокислот может вылечить сложное аутоиммунное заболевание.
Таким образом, выяснение точной метаболической и молекулярной основы заболевания дает возможность исправить эти метаболические нарушения с помощью специальной диеты, которая точно адаптирована к описанному механизму заболевания. «Наше исследование могло бы стать первым шагом в направлении индивидуального лечения метаболических заболеваний и аутоиммунитета», – объясняет профессор Бреннер.
«Взаимосвязь между глутатионом, свободными радикалами и серином может использоваться в качестве« переключателя »для модуляции активации иммунных клеток. Повышенная активность иммунных клеток полезна для больных раком.
Мы были заинтригованы идеей использования наших результатов также для усиления противоопухолевого ответа », – добавляет он. В самом деле, команда также показала, что более низкие уровни глутатиона в регуляторных Т-клетках и, как следствие, повышение активации иммунных клеток привели к значительному отторжению опухоли, что может открыть новые терапевтические возможности для лечения рака. "Эти удивительные результаты показывают огромный потенциал настройки метаболизма для предотвращения аутоиммунитета и борьбы с раком.
Это может открыть путь для разработки нового поколения иммунотерапевтических средств », – объясняет профессор Маркус Олерт, директор Департамента инфекций и иммунитета LIH.
В будущих проектах исследователи будут использовать свои выводы для разработки новых подходов к терапевтическому вмешательству.
В этом отношении ученые уже доказали, что описанный ими механизм контроля заболеваний также актуален для регуляторных Т-клеток человека.