Теперь исследователи из Центра биологии стволовых клеток (DanStem) Фонда Ново Нордиск при Копенгагенском университете обнаружили, как стволовые клетки могут потерять этот потенциал и, таким образом, можно сказать, «забывают свое прошлое»."Оказывается, белки, называемые факторами транскрипции, играют иную роль, чем думали ученые. В течение 30 лет существовала догма, что факторы транскрипции являются двигателями экспрессии генов, вызывая эти изменения путем включения и выключения генов. Однако новые результаты исследований, опубликованные в Nature, показывают совсем другое.
«Ранее мы думали, что факторы транскрипции управляют процессом, который определяет, экспрессируется ли ген и впоследствии транслируется в соответствующий белок. Наши новые результаты показывают, что факторы транскрипции могут быть более похожи на память клетки. Пока факторы транскрипции связаны с геном, ген может быть прочитан (включен), но внешние сигналы, принимаемые клетками, по-видимому, определяют, включен или выключен ген.
Как только факторы транскрипции исчезают, клетки больше не могут вернуться в исходную точку », – объясняет Джош Брикман, профессор и руководитель группы, DanStem, Университет Копенгагена.
Вопрос о том, как клетка медленно переходит из одного состояния в другое, является ключом к пониманию клеточного поведения в многоклеточных организмах.
Исследователи стволовых клеток считают это жизненно важным, поэтому они постоянно пытаются усовершенствовать методы превращения самых основных клеток человеческого тела в различные особые типы клеток, которые можно использовать, например, для регенерации поврежденных тканей. Однако до сих пор исследование сигналов, необходимых для переключения идентичности клеток, было чрезвычайно трудным, поскольку очень сложно заставить все клетки в чашке делать одно и то же одновременно.
Точка зрения, ориентированная на белок
Исследователи разработали модель стволовых клеток, чтобы имитировать реакцию клетки на передачу сигналов, и использовали ее, чтобы впервые точно определить последовательность событий, связанных с включением и выключением гена в ответ на сигнал в стволовых клетках.
Исследователи смогли описать, как гены включаются и выключаются, и при каких обстоятельствах клетка может развиваться в определенном направлении, но затем вернуться к исходной точке.
Часть этой работы заключалась в измерении того, как белки в клетке модифицируются путем фосфорилирования, с использованием передовой масс-спектрометрии, доступной благодаря важному сотрудничеству с группой Джеспера Олсена в Центре исследования белков Novo Nordisk Foundation.
«Объединение сил с группой Олсена в CPR позволило нам предоставить уникальное глубокое описание того, как отдельные белки в клетке реагируют на сигналы извне», – продолжает Джош Брикман.
Новые ответы на старые научные вопросы
Эти результаты удивительны. Хотя последовательность клеточных процессов транскрипции ранее не могла быть измерена так точно, как в этом исследовании, догма заключалась в том, что факторы транскрипции включают переключатель включения-выключения, который необходим для инициации транскрипции отдельного гена.
Это не так для эмбриональных стволовых клеток и, возможно, для других типов клеток.
"Факторы транскрипции по-прежнему являются ключевым сигналом, но они не управляют процессом, как считалось ранее. Как только они появятся, ген может быть прочитан, и они останутся на месте некоторое время после того, как ген будет считан. И когда они уйдут, окно, в котором можно прочитать ген, снова закроется.
Вы можете сравнить это со следами пара, которые вы видите в небе, когда пролетает самолет. Они задерживаются на некоторое время, но снова медленно рассеиваются », – объясняет первый автор, Уильям Гамильтон, доцент DanStem.
Это открытие является, прежде всего, фундаментальным знанием, которое меняет фундаментальные предположения в молекулярной биологии. Новые результаты особенно важны для исследователей, работающих в области стволовых клеток и биологии рака.
Они позволяют по-новому взглянуть на то, как клетки развиваются, как пути, участвующие в развитии, определяют, когда клетки изменяются и когда достигается точка невозврата. Эти пути также часто мутируют при раке, и результаты этого исследования будут полезны для изучения злокачественного развития.
«В этом проекте мы сосредоточились на пути передачи сигнала киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), фактора роста фибробластов (FGF), который представляет собой путь передачи сигналов от рецептора на поверхности клетки к ДНК внутри ядра клетки. Этот путь не регулируется при многих типах рака, и поэтому мы надеемся, что многие данные в этом исследовании помогут информировать аспекты биологии рака, указав новые способы целенаправленно воздействовать на этот сигнальный путь в раковых клетках », – заключает Джош Брикман.