Наша ДНК, человеческий геном, состоит из цепочки молекул, известных как нуклеотиды. Они представлены буквами A, C, G и T. Иногда происходят изменения в написании нашей ДНК – например, буква А становится буквой G. Эти изменения, известные как мутации, могут быть вызваны рядом факторов, в том числе окружающей средой, например, воздействием табачного дыма или ультрафиолетового света.
По мере деления и размножения клетки делают копии своей ДНК, поэтому любые орфографические ошибки будут воспроизведены.
Со временем количество ошибок накапливается, что приводит к неконтролируемому росту клеток – развитию опухолей.
Раньше у ученых было лишь ограниченное количество инструментов для выяснения причины опухоли человека.
Поскольку теперь можно очень быстро изучить весь геном человека, ученые смогли найти все мутации в раке пациента и увидеть закономерности – или «мутационные сигнатуры» – в этих опухолях.
Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Cell, группа исследователей из Кембриджского университета и Королевского колледжа Лондона разработала исчерпывающий каталог мутационных сигнатур, вызванных 41 экологическим агентом, связанным с раком. В будущем они надеются расширить его, используя аналогичные экспериментальные методы, чтобы создать энциклопедию паттернов мутаций, вызываемых факторами окружающей среды.
«Мутационные сигнатуры – это отпечатки пальцев, которые канцерогены оставляют в нашей ДНК, и, как и отпечатки пальцев, каждый из них уникален», – объясняет доктор Серена Ник-Зайнал из отдела медицинской генетики и отделения рака MRC Кембриджского университета, руководившая исследованием. Кембриджская команда. "Они позволяют нам рассматривать опухоли как место преступления и, как судмедэксперты, позволяют нам идентифицировать виновных и их сообщников, ответственных за опухоль."
Исследователи подвергли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки – клетки кожи, которые были перепрограммированы, чтобы вернуться в свое первоначальное, «основное» состояние, – 79 известным или предполагаемым канцерогенам окружающей среды. Затем команда использовала секвенирование всего генома, чтобы изучить закономерности изменений, вызванных агентами, и обнаружила, что 41 подозреваемый оставил характерный отпечаток пальца на ДНК стволовых клеток.
«Мы использовали эту технику для создания наиболее полного на сегодняшний день каталога паттернов повреждений ДНК, вызываемых экологическими агентами, во всем геноме человека», – объясняет профессор Дэвид Филлипс, возглавлявший команду Лондонского Королевского колледжа. "Это должно позволить нам изучить опухоль пациента и определить некоторые из канцерогенов, которым они подверглись, которые могли вызвать рак."
Некоторые из изученных агентов окружающей среды являются известными канцерогенами, например, полициклические углеводороды и солнечный свет. Впервые исследователи также изучили некоторые отдельные химические вещества, обнаруженные в табачном дыме, и определили, какие из них вызывают сигнатуры, аналогичные тем, которые обнаруживаются при раке легких у курильщиков.
Они также идентифицировали отпечатки пальцев, оставленные обычными химиотерапевтическими препаратами, некоторыми диетическими химическими веществами и некоторыми из них, присутствующими в выхлопных газах дизельных двигателей. Это исследование показывает, насколько человеческая ДНК уязвима для многих агентов в нашем окружении.
Д-р Ник-Зайнал иллюстрирует потенциальное использование каталога, ссылаясь на случай балканской эндемической нефропатии (BEN), которая связана с диетическим воздействием растительного химического вещества, называемого аристолоховая кислота. В этом исследовании было подтверждено, что мутационная сигнатура этого химического вещества практически идентична сигнатуре, обнаруженной в опухолях пациентов с BEN. Итак, хотя эта связь была впервые установлена до настоящего исследования, доктор Ник-Зайнал говорит, что это пример того, как можно использовать их каталог в будущем.
«Наша справочная библиотека позволит врачам в будущем выявлять виновников рака», – добавляет д-р Ник-Зайнал. "Такая информация может быть неоценимой, помогая информировать о мерах по снижению воздействия на людей потенциально опасных канцерогенов."
Исследование финансировалось премией Wellcome Strategic Award при дополнительной поддержке Cancer Research UK и Совета по медицинским исследованиям.