Необходимы дальнейшие исследования того, как белок SANS способствует развитию слепоты
«Мы стремимся выяснить молекулярную основу, которая приводит к дегенерации светочувствительных фоторецепторных клеток в глазу в случаях синдрома Ашера», – сказал профессор Уве Вольфрум. Для пациентов с УЗИ для компенсации потери слуха можно использовать улитковые имплантаты. Однако в настоящее время не существует методов лечения ассоциированной слепоты.
Текущее исследование сосредоточено на одном из белков синдрома Ашера, белке USH1G, известном как SANS. Предыдущее исследование, проведенное командой Вольфрума, показало, что SANS действует как каркасный белок. SANS имеет несколько доменов, к которым могут присоединяться другие белки, что обеспечивает правильную клеточную функцию. Мутации в гене USH1G / SANS приводят к сбоям в работе слуховых и вестибулярных волосковых клеток внутреннего уха и фоторецепторных клеток сетчатки, которые ответственны за сенсорные дефекты, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Ашера.
Остается неясным, как SANS способствует патогенным процессам в глазу. Кодируемый геном USH1G белок экспрессируется в фоторецепторах сетчатки и глии. «До сих пор мы думали о SANS просто как о молекуле каркаса, которая участвует в транспортных процессах в цитоплазме, связанных с расширениями ресничек», – сказал Вольфрум. «Но недавно Адем Йилдирим в своей докторской диссертации, проведенной в Международной программе PhD (IPP) в Майнце, обнаружил, что SANS взаимодействует с факторами сплайсинга, чтобы регулировать сплайсинг пре-мРНК."
SANS регулирует сплайсинг пре-мРНК
Сплайсинг – важный процесс на пути от кодирующего гена до биосинтеза белков. Что происходит во время сплайсинга, так это то, что некодирующие интроны удаляются из первоначально транскрибированной пре-мРНК или, в случае альтернативного сплайсинга, экзоны, которые не требуются для последующего варианта белка, исключаются. Полученная мРНК затем используется для биосинтеза белка.
Процесс сплайсинга катализируется в ядре сплайсосомой, динамичной, очень сложной молекулярной машиной, которая последовательно собирается в процессе сплайсинга из ряда подкомплексов белков и компонентов РНК.
«Мы были удивлены нашим открытием, что SANS является не только компонентом транспорта к ресничкам на поверхности клетки, но также активен в ядре и может модулировать там процесс сплайсинга», – сказал Вольфрум, ссылаясь на свои результаты, опубликованные в Исследования нуклеиновых кислот. В ядре клетки SANS отвечает за перенос комплексов три-мяРНП или компонентов сплайсосомных субкомплексов от тельцов Кахаля, своего рода молекулярной сборочной линии, в так называемые ядерные спеклы. В этом компартменте комплексы три-мяРНП связываются со сборкой сплайсосомы, чтобы впоследствии активировать ее.
SANS, вероятно, также участвует в рециркуляции компонентов три-мяРНП обратно в тельца Кахаля.
Отсутствие SANS, а также патогенные мутации гена USH1G / SANS препятствуют правильной сборке и последовательной активации сплайсосомы.
Это, в свою очередь, подавляет правильное сплайсинг других генов, связанных с синдромом Ашера, что в конечном итоге приводит к их дисфункции и, следовательно, к развитию расстройства. «Таким образом, мы предоставляем первое доказательство того, что нарушение регуляции сплайсинга может участвовать в патофизиологии синдрома Ашера», – так авторы подводят итоги в своей статье. И профессор Уве Вольфрум добавил: «В дополнение к новым открытиям, касающимся механизма сплайсинга, мы также определили новые аспекты, которые мы стремимся исследовать в отношении разработки концепций лечения и терапии синдрома Ашера в будущем."