Клеточная ловкость рук может предложить способы предотвращения диабета 1 типа у лиц с высоким риском, а также других заболеваний, при которых иммунная система нацелена на собственные клетки организма.
Люди с диабетом 1 типа, который когда-то назывался ювенильным диабетом, вырабатывают мало или совсем не вырабатывают инсулин, гормон, необходимый для выработки энергии из сахара в крови.
На ранней стадии болезни солдаты передовой их иммунной системы, называемые Т-клетками, неправильно определяют инсулин-продуцирующие бета-клетки как угрозу и убивают их, что приводит к полному дефициту инсулина.
Возникший в результате хаос необходимо контролировать на всю оставшуюся жизнь пациента с помощью диеты, измерения уровня сахара в крови и инъекций инсулина.
Диабетом 1 типа страдают до 20 миллионов человек во всем мире, вызывая глаукому, повреждение нервов, высокое кровяное давление и инсульт. В U.S., сокращает продолжительность жизни более чем на десять лет.
«Дело в том, что люди из группы высокого риска могут быть идентифицированы», – говорит Фейза Энгин, профессор биомолекулярной химии в Университете Висконсин-Мэдисон и ведущий автор нового исследования, опубликованного сегодня в журнале Cell Metabolism. «У них есть аутоантитела в сыворотке крови, а это значит, что мы действительно можем сказать, у кого разовьется диабет 1 типа в течение нескольких лет.
Но врачам нечего делать, кроме как отправить их домой, потому что от диабета 1 типа нет лекарства."
Лаборатория Энгина изменила линию мышей, генетически предназначенных для развития диабета 1 типа.
Прямо перед тем, как обычно начинается иммунная атака, они удалили из одних только бета-клеток ген IRE1-альфа, участвующий в реакции клеток мыши на стресс.
Энгин ожидал, что удаление этого гена из клеток, продуцирующих инсулин, приведет к ускоренному развитию диабета.
Но удаление гена привело к поразительным и неожиданным изменениям у мышей.
«Мы ожидали, что бета-клетки скоро умрут», – сказал Энгин. «Вместо этого мои студенты сказали мне, что уровень глюкозы в крови мышей нормализуется после первоначального повышения, продолжавшегося пару недель. Я не мог в это поверить.
Я сказал: ‘Что? Нет. Просто измерь это еще раз.’"
Бета-клетки действительно становились нормальными продуцентами инсулина. Но сначала они делали шаг назад в незрелость.
«Когда мы удаляем этот ген, это почти похоже на то, что бета-клетки маскируются», – говорит Энгин, к которому присоединился первый автор Хьюго Ли, аспирант, при публикации результатов. "Они теряют зрелую идентичность.
Они де-дифференцируются и проявляют особенности клеток-предшественников и экспрессируют гормоны других типов клеток в дополнение к инсулину."
Если эта дедифференцировка происходит до того, как аутоиммунный ответ подвергает опасности бета-клетки, Т-клетки, с которыми они сталкиваются, реагируют по-разному.
"Когда они де-дифференцируются, они больше не действуют как типичные бета-клетки. Они снижают экспрессию многих генов, которые сигнализируют иммунным клеткам: «Приди и съешь меня»!’"Энгин говорит. "Эти сигналы падают, и это фактически меняет диабетогенную активность Т-клеток.
Они больше не воспринимают бета-клетки как проблему. Они не нападают."
И затем, что не менее важно, незрелые, недифференцированные бета-клетки повторно дифференцируются в функциональные зрелые бета-клетки.
"Мыши испытали небольшую преходящую гипергликемию. В течение нескольких недель у них относительно высокий уровень сахара в крови, что не представляет опасности », – говорит Энгин, чья лаборатория поддерживается Национальным институтом здоровья и Фондом исследований ювенильного диабета. "Но затем бета-клетки возвращаются к работе и производят инсулин так, как должны."
Т-клетки изменяют свою активность и придерживаются изменений, оставляя бета-клетки в покое до тех пор, пока лаборатория до сих пор следила за мышами.
«В этом вся прелесть», – говорит Энгин. "Даже после того, как бета-клетки возвращаются, Т-клетки оставляют их в покое. Год спустя у них все еще нет диабетогенной активности, что составляет примерно 40 или 50 лет человеческой жизни."
Два препарата, которые проходят клинические испытания при диабете 1 типа, нацелены на стрессовую реакцию бета-клеток, в том числе препарат, эффективность которого Энгин обнаружил на мышах во время работы в Гарвардском университете.
Новые результаты ее лаборатории могут помочь определить способы использования лекарств-кандидатов от диабета в клинических испытаниях или помочь в создании новых методов лечения. И они могут иметь аналогичный эффект при других аутоиммунных расстройствах, таких как артрит, волчанка и рассеянный склероз, при которых активность определенного типа клеток привлекает дисфункциональное иммунное внимание.
«Мы обнаружили очень важный момент времени, когда де-дифференцировка помогает значительно снизить диабетогенную активность иммунных клеток», – говорит Энгин. "Если вы сможете определить подходящую клетку-мишень для аутоиммунного ответа и сделать эти клетки-жертвы менее функциональными, менее зрелыми вначале, возможно, они также смогут избежать своей роли в развитии других заболеваний."