Новое исследование, проводимое исследователями от Вейла Корнелла, Медицинский Колледж показывает, что точный выбор времени цикла клетки, предназначающегося для методов лечения рака, отключает ключевые гены выживания и приводит к некрозу клеток.Исследование, изданное онлайн в журнале Blood, показывает, что исследователи придумали уникальную стратегию использования двух лекарств от рака в ряду, подобном комбинации боксирующих перфораторов. Пока первое лекарственное средство, экспериментальное вещество 033 299 ФУНТОВ, поставляет первый перфоратор, чтобы ослабить защиту множественной миеломной болезни, второе лекарственное средство, бортезомиб, поставляет заключительный перфоратор нокаута.
Бортезомиб является ингибитором протеасомы, уже одобренным для лечения миеломной болезни и лимфомы.Старший научный сотрудник доктор Селина Чен-Киэнг, преподаватель Патологии и Лабораторной Медицины и Микробиологии и Иммунологии в Вейле Корнелле Медицинский Колледж, говорит, что эта инновационная стратегия могла потенциально не только быть большими новостями для пациентов со множественной миеломной болезнью, неизлечимым раком клеток плазмы крови, это может также работать на тех с другими типами опухоли.
Чен-Киэнг говорит:«Поскольку прочное функционирование клеточного цикла является критическим к росту рака и выживанию, эта основанная на механизме стратегия могла теоретически использоваться против многих видов раковых образований. На основе генетики опухоли пациента мы могли соединить 0 332 991 ФУНТ с правильным цитотоксическим лекарственным средством партнера, чтобы и ингибировать подразделение раковой клетки и делать чувствительным клетки для того перфоратора нокаута. Мы очень взволнованы об обещании этого подхода».
На основе результатов исследования этого исследования модели мыши и на более раннем клиническом испытании Фазы I, оценившем 0 332 991 ФУНТ у больных с клеточной лимфомой мантии, исследователи Вейла Корнелла начали два новых клинических испытания на людях, один при множественной миеломной болезни и один при клеточной лимфоме мантии.Доктор Чен-Киэнг и ее команда исследовали гены и белки, управляющие клеточным циклом и самоубийством клетки (апоптоз) при раке в течение некоторого времени. У здоровых людей, например, клеточным делением управляют клеточный цикл, организованная последовательность запрограммированной экспрессии гена, в которой сеть, которой плотно управляют, белков ведет клетки через различные контрольные точки, тогда как клетки в больных раком распространяются неудержимо и могут делиться постоянно.
Прогрессия клеточного цикла происходит в четырех фазах, приведенных в действие зависимыми циклином киназами (CDKs) молекулы. Например, CDK4 и CDK6 помогают клеткам двигаться через первый ‘промежуток’ G1 в следующую фазу, в которой клетка делится на два.
Учитывая, что CDK4 и CDK6 повышенно продуцируются при многочисленных раковых образованиях и поэтому гарантируют непрерывный рост, ученые долго пытались разработать лекарства, чтобы предназначаться для этих двух молекул, чтобы заблокировать их активность. Однако Чен-Киэнг говорит, что до сих пор, не было никаких клинических успехов из-за отсутствия токсичности лекарственного средства и эффективности.
Она заявляет, что маленькая молекула, 0 332 991 ФУНТ, синтезируемый Pfizer, отличается из-за ее исключительной селективности для CDK4 и CDK6, но что лекарственное средство первоначально не создало достаточное внимание из-за его обратимости, означая, что это должно использоваться постоянно, чтобы заблокировать эти две молекулы. Если бы 0 332 991 ФУНТ забран, эти ферменты были бы повторно активированы и вызвали бы рост.Однако доктор Чен-Киэнг пытался разработать лекарство, которое могло использоваться для ее отборной основанной на клеточном цикле терапии, основывающейся на ее теории, что, если бы циклы раковой клетки были бы адекватно прерваны, они были бы ослаблены на грани смерти клеток, пока традиционные лекарства от рака используются последовательно.Она объясняет:«Учитывая, что программа экспрессии гена соединяется с клеточным циклом, мы выдвигаем гипотезу, что торможение CDK4/CDK6 поддерживает экспрессию гена, запрограммированную для раннего G1 при предотвращении экспрессии генов, намеченной для других фаз клеточного цикла.
И потому что метаболические потребности в опухолевых клетках отличаются от нормальных клеток, этот длительный арест в G1 создал бы дисбалланс в экспрессии гена, избирательно делающей чувствительным опухолевые клетки к цитотоксическим препаратам, допуская лечение низкой дозировки».Она продолжает говорить: «Поскольку 0 332 991 ФУНТ также обратим, мы далее выдвигаем гипотезу, что выпуск от G1 удалением ингибитора синхронизировал бы клеточные циклы, но может не синхронизировать графики экспрессии гена. Эта напряженность между синхронизацией клеточного цикла и отличительной синхронизацией экспрессии гена далее ослабляет опухолевые клетки во время их прогрессии, как делает усиленный метаболический груз и спрос на энергию тиражировать ДНК».
Гипотеза Чена-Киэнга была подтверждена исследованием. Они обнаружили, что использование 0 332 991 ФУНТА делало чувствительным клетки к тому, чтобы быть разрушенным через бортезомиб путем стимулирования длительного ареста G1 и впоследствии выпуска его снова. Это было подтверждено в лабораторных исследованиях у мышей и в опухолевых клетках миеломной болезни, которые оставили со здоровыми клетками костного мозга.Первый автор доктор Сянао Хуан, преподаватель исследования ассистента Патологии и Лабораторной Медицины в Вейле Корнелле Медицинские комментарии Колледжа: «Мы нашли, что бортезомиб, даже когда используется в низкой дозе, был значительно более эффективным, когда раковые клетки делала чувствительным наша стратегия».
Когда исследователи исследовали этот механизм, они нашли, что продленный арест в G1 значительно улучшил самоубийство клетки, вызванное бортезомибом, потому что клетка теряет критический белок IRF4 во время этой фазы, которая необходима для выживания миеломных клеток, и это получает несколько проапоптотических белков.Доктор Чен-Киэнг завершает:«Впервые эти результаты исследования демонстрируют, что ключевое выживание и апоптотические гены отрегулированы клеточным циклом в раковых клетках и предлагают новые молекулярные цели вмешательства. Эта работа представляет бесшовную интеграцию основного биологического исследования в области клеточного цикла и прямого медицинского применения в клинических испытаниях.
И инструменты, доступные нам и наше уникальное местоположение в Медицинском центре Корнелла NewYork-Presbyterian/Weill, позволяют нам перемещать биологическое исследование вперед, быстро переводя наши результаты исследования к терапии».