Свет и пептиды: новый метод разнообразит естественные строительные блоки жизни

«Небольшие синтетические молекулы по-прежнему являются ключевыми игроками, но биомолекулы, такие как пептиды, белки и олигонуклеотиды, стали важной областью исследований», – говорит профессор Джером Вазер, директор Лаборатории катализа и органического синтеза EPFL. Особенно интересны пептиды, около 140 из них прошли клинические испытания в 2015 году. Однако пептиды часто нестабильны в крови и не могут хорошо проникать в клетки, что снижает их потенциальное использование в качестве лекарств.

Одним из решений для преодоления этих трудностей является химическая модификация естественной структуры пептидов, процесс, называемый "функционализацией".«В химии молекула« функционализируется »путем добавления к ней химических групп, что наделяет ее новыми функциями, возможностями или свойствами, такими как повышенная стабильность в организме человека. Однако функционализация пептидов затруднена из-за их сложной структуры.

«Основная причина – отсутствие селективности при попытке модифицировать пептид: он содержит множество позиций, которые вступают в реакцию с химическими веществами, что приводит к бесполезным смесям», – объясняет Вазер. "Поэтому методы, позволяющие избирательную функционализацию одного положения в пептидах, активно ищутся для доступа к более эффективным лекарственным препаратам на основе устойчивых к муравьям пептидов."
Это то, чего сейчас достигла лаборатория Васера, используя «реагенты EBX» – класс очень реактивных органических соединений, разработанный группой и теперь коммерчески доступный. Используя эти реагенты, исследователи превратили C-концевую карбоновую кислоту пептидов в тройную связь углерод-углерод – алкин (на химическом жаргоне «декарбоксилированное алкинилирование»).

Алкиновый фрагмент представляет собой очень ценную функциональную группу, которую можно использовать для дальнейшей модификации пептидов. Он широко используется в открытии лекарств, материаловедении и химической биологии.
Пептиды не реагируют спонтанно с реагентами EBX, поэтому ученым пришлось использовать катализатор. Чтобы активировать его, исследователи обратились к свету или, говоря более техническим языком, к «фоторедокс-катализу»: видимый свет поглощается катализатором, который затем избирательно активирует одну связь в реагирующих молекулах. «Использование света в качестве возобновляемого источника энергии для проведения органических реакций обеспечивает временное и пространственное разрешение с очень мягкими условиями реакции», – говорит Вазер.

Исследователи сделали два нововведения: во-первых, они разработали новые тонко настроенные органические красители в качестве фотоокислительных катализаторов. Это было важно, поскольку в основе реакций, опосредованных светом, обычно лежат редкие, токсичные и дорогие катализаторы на основе переходных металлов.

Во-вторых, исследователи достигли этого первого «декарбоксилированного алкинилирования» природных пептидов. Это особенно привлекательное одностадийное преобразование природного соединения в синтетическое производное, поскольку оно предлагает платформу для изменения физических и химических свойств пептида с помощью одной простой в выполнении манипуляции (все «ингредиенты» просто должны быть перепутали и дали постоять при естественном освещении).
Метод может быть использован почти со всеми аминокислотами, присутствующими в пептидах, при сохранении полной селективности в отношении С-концевого положения над боковыми цепями пептида.

С помощью своего нового метода ученые также смогли получить производные из ценного биоактивного пептида GRGDNP, который блокирует прикрепление клеток к фибронектину, важному процессу вазодилатации кровеносных сосудов, что может быть очень полезно при изучении сердечно-сосудистых заболеваний.

Пластиковые машины