Различные мутации в одном гене могут нанести вред клеткам мозга многих типов: исследование предполагает, что для индивидуального подхода к лечению потребуется полное понимание каждой мутации

«Вы должны полностью понять мутацию, чтобы понять, как ее исправить», – сказала Кристен Бреннанд, доктор философии, доцент кафедры генетики и геномных наук, неврологии и психиатрии Медицинской школы Икана на горе Синай, и вместе с Ганг Фангом, Кандидат медицинских наук, доцент кафедры генетики и геномных наук, один из ведущих авторов исследования. Два исследователя «сотрудничали в течение семи лет над несколькими проектами, которые объединяют наши дополнительные знания в области биологии и информатики», – сказал д-р. Клык.
Сотрудничество началось с доктора.

Интерес Бреннанда к функции гена нейрексина-1 или NRXN1 при психических расстройствах и доктор. Технологический опыт Фанга в использовании сложных методов анализа различных форм отдельных генов. Большую часть работы возглавил доктор философии Шицзя Чжу, ранее работавший в докторантуре Dr. Лаборатория Фанга и Эрин Флаэрти, доктор философии, бывшая аспирантка докторской.

Лаборатория Бреннанда.
Пациенты с шизофренией, аутизмом и биполярным расстройством иногда несут мутации в NRXN1. До сих пор NRXN1 "в основном изучался только на мышах.

И из исследований на мышах мы знаем, что существует более 300 изоформ сплайсинга », – сказал д-р. Бреннанд. "Это означает, что один этот ген производит 300 различных белков у мышей."
Команда намеревалась понять, как NRXN1 функционирует в типичных человеческих нейронах и как различные мутации могут влиять на клеточную функцию.

Доктор. Бреннанд и ее команда начали с образцов кожи нескольких пациентов в больнице Mount Sinai, у которых был диагноз психического здоровья и которые несли мутировавшие формы гена. Они использовали эти образцы, а также образцы участников без этих диагнозов, для культивирования индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC) – клеток, способных расти в любую клетку в организме.

Затем клетки заставляли расти в нейроны. В клетках, полученных от пациентов с мутациями в NRXN1, ученые отметили различия в форме и электрической активности нейронов, а также в скорости их созревания.

Но это еще не все. У всех людей есть две копии гена. Если есть мутация, она обычно только в одной из этих копий.

Нормальный немутированный ген по-прежнему производит здоровый белок, но мутированная копия не может производить какой-либо белок, а это означает, что индивидуум производит меньше белка, чем необходимо для нормального функционирования. Исследователи полагали, что введение большего количества здорового белка спасет нейроны, но это не всегда так.
Некоторые мутации приводят к тому, что вторая копия гена производит отдельную мутированную версию белка. Исследователи обнаружили, что эти мутировавшие белки могут мешать действию здорового белка.

Команда обнаружила, что даже клетки, которые могут производить достаточное количество здорового белка для нормального функционирования, пострадают, если они также подвергнутся воздействию мутантной формы белка – а различные мутации приводят к разным проблемам.
«Функционально эти мутантные белки, по-видимому, имеют доминирующий негативный эффект», – сказал д-р.

Бреннанд. "Сверхэкспрессии одного мутантного белка в здоровых нейронах достаточно, чтобы заставить их срабатывать нерегулярно."
Исследование было небольшим, а варианты генов, изученные командой, редки.

В будущем будет важно выяснить, как именно эти варианты влияют на функцию: приводят ли отклонения в развитии к более поздним различиям в активности или наоборот?? Но оба доктора. Бреннанд и доктор.

Фанг подчеркнул, что общая идея имеет решающее значение для любого, кто надеется использовать генетику для персонализации медицины.
«Я пошла на это очень наивно, полагая, что все пациенты с делециями в этом гене, вероятно, будут демонстрировать одинаковый эффект», – сказала она. «Мы узнали, что если вы хотите перейти к точной медицине, важно не только то, какие гены затронуты, но и то, как они мутируют."

Оставьте комментарий