Когда клетки переваривают сами себя
В некоторых типах опухолевых клеток введение лоперамида приводит к стрессовой реакции в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), клеточной органелле, ответственной за ключевые этапы синтеза белка в организме. Напряжение в ЭПР вызывает его деградацию с последующим самоуничтожением клеток.
Этот механизм, известный как зависимая от аутофагии гибель клеток, происходит, когда клетки подвергаются гиперактивированной аутофагии. Обычно аутофагия регулирует нормальные метаболические процессы и разрушает и перерабатывает ценные части поврежденных или избыточных компонентов клетки, обеспечивая тем самым выживание клетки, например, в случае дефицита питательных веществ.
Однако в некоторых опухолевых клетках гиперактивация аутофагии разрушает так много клеточного материала, что они больше не могут выжить.
«Наши эксперименты с клеточными линиями показывают, что аутофагия может способствовать лечению опухолей головного мозга глиобластомы», – говорит ван Вейк. Глиобластома – это очень агрессивный и смертельный тип рака у детей и взрослых, который плохо реагирует на химиотерапию. Поэтому срочно требуются новые терапевтические подходы.
Исследовательская группа под руководством ван Вейка определила важный фактор, который связывает стрессовую реакцию ER с деградацией ER (ретикулофагия): «Активирующий фактор транскрипции» ATF4 вырабатывается в повышенных количествах как во время стресса ER, так и под влиянием лоперамид. Это вызывает разрушение мембран ER и, следовательно, ER.
Препарат против диареи вызывает гибель клеток глиобластомы
«И наоборот, если мы заблокируем ATF4, гораздо меньше клеток в культуре опухолевых клеток погибнет после добавления лоперамида», – говорит ван Вейк, описывая контрольные результаты.
Кроме того, исследовательская группа смогла обнаружить дебрис ЭР в клетках, обработанных лоперамидом, под электронным микроскопом. «Деградация ER, то есть ретикулофагия, заметно способствует гибели клеток глиобластомы», – говорит ван Вейк. Команда также показала, что лоперамид вызывает только аутофагию, но не вызывает гибель клеток в других клетках, таких как эмбриональные фибробласты мыши. "Обычно лоперамид, когда его принимают в качестве средства от диареи, связывается с определенными участками связывания в кишечнике и не поглощается кишечником, и поэтому безвреден."
Механизм действия применим и к другим заболеваниям
Гибель клеток глиобластомы, вызванная лоперамидом, может помочь в разработке новых терапевтических подходов к лечению этой тяжелой формы рака. «Однако наши открытия также открывают захватывающие новые возможности для лечения других заболеваний, при которых нарушается деградация ER, таких как неврологические расстройства или деменция, а также другие типы опухолей», – говорит ван Вейк. Однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем лоперамид можно будет фактически использовать для лечения глиобластомы или других заболеваний.
В будущих исследованиях необходимо изучить, например, как лоперамид может транспортироваться в мозг и преодолевать гематоэнцефалический барьер. Наночастицы могут быть подходящим вариантом.
Исследовательская группа во Франкфурте теперь хочет определить другие вещества, вызывающие ретикулофагию, и изучить, как можно усилить и лучше понять эффект лоперамида.