Команда Улера разработала подход на основе машинного обучения для выявления уже имеющихся на рынке лекарств, которые потенциально могут быть перепрофилированы для борьбы с Covid-19, особенно у пожилых людей. Система учитывает изменения экспрессии генов в клетках легких, вызванные как заболеванием, так и старением. Эта комбинация может позволить медицинским экспертам быстрее искать лекарства для клинических испытаний у пожилых пациентов, у которых, как правило, наблюдаются более серьезные симптомы.
Исследователи определили белок RIPK1 как многообещающую мишень для препаратов Covid-19, и они определили три одобренных препарата, которые действуют на экспрессию RIPK1.
Исследование опубликовано сегодня в журнале Nature Communications. Соавторами являются аспиранты Массачусетского технологического института Анастасия Беляева, Адитьянараянан Радхакришнан, Чендлер Сквайрс и Каррен Дай Янг, а также аспирант Луи Каммарата из Гарвардского университета и многолетний соавтор Г.V.
Шивашанкар из ETH Zurich в Швейцарии.
В начале пандемии стало ясно, что Covid-19 в среднем причиняет больше вреда пожилым пациентам, чем более молодым. Команда Улера недоумевала, почему. «Преобладает гипотеза о старении иммунной системы», – говорит она.
Но Улер и Шивашанкар предложили дополнительный фактор: «Одно из основных изменений в легких, которое происходит в результате старения, заключается в том, что они становятся более жесткими."
Укрепляющаяся легочная ткань демонстрирует разные паттерны экспрессии генов, чем у молодых людей, даже в ответ на тот же сигнал. «Более ранняя работа лаборатории Шивашанкара показала, что если стимулировать клетки на более жестком субстрате цитокином, подобно тому, как это делает вирус, они фактически включают разные гены», – говорит Улер. "Итак, это мотивировало эту гипотезу.
Нам нужно смотреть на старение вместе с SARS-CoV-2 – каковы гены на пересечении этих двух путей?«Чтобы выбрать одобренные лекарства, которые могут действовать на эти пути, команда обратилась к большим данным и искусственному интеллекту.
Исследователи сосредоточили внимание на наиболее многообещающих кандидатах для перепрофилирования лекарств, выполнив три основных этапа. Во-первых, они сгенерировали большой список возможных лекарств с помощью техники машинного обучения, называемой автоэнкодером.
Затем они составили карту сети генов и белков, участвующих как в старении, так и в заражении SARS-CoV-2. Наконец, они использовали статистические алгоритмы, чтобы понять причинно-следственную связь в этой сети, что позволило им точно определить «вышестоящие» гены, вызывающие каскадные эффекты по всей сети. В принципе, препараты, нацеленные на эти вышестоящие гены и белки, должны быть многообещающими кандидатами для клинических испытаний.
Чтобы создать первоначальный список потенциальных лекарств, автоэнкодер команды использовал два ключевых набора данных о паттернах экспрессии генов. Один набор данных показал, как экспрессия в различных типах клеток реагирует на ряд препаратов, уже имеющихся на рынке, а другой показывает, как экспрессия реагирует на инфекцию SARS-CoV-2. Автоэнкодер проанализировал наборы данных, чтобы выделить препараты, влияние которых на экспрессию генов, по-видимому, противодействует эффектам SARS-CoV-2. «Это применение автокодировщиков было сложной задачей и потребовало фундаментального понимания работы этих нейронных сетей, которое мы разработали в статье, недавно опубликованной в PNAS», – отмечает Радхакришнан.
Затем исследователи сузили список потенциальных лекарств, сосредоточившись на ключевых генетических путях.
Они составили карту взаимодействия белков, участвующих в старении и путях инфицирования Sars-CoV-2. Затем они определили области пересечения двух карт.
Эти усилия позволили определить точную сеть экспрессии генов, на которую необходимо воздействовать лекарству для борьбы с Covid-19 у пожилых пациентов.
«На тот момент у нас была неориентированная сеть», – говорит Беляева, имея в виду, что исследователи еще не определили, какие гены и белки находились «выше по течению» (i.е. они оказывают каскадное влияние на экспрессию других генов) и которые были «нижестоящими» (i.е. их выражение изменено предыдущими изменениями в сети). Идеальный кандидат в лекарство должен нацелить гены на вышестоящий конец сети, чтобы минимизировать воздействие инфекции.
«Мы хотим определить препарат, который действует на все эти дифференциально экспрессируемые гены, расположенные ниже по течению», – говорит Беляева.
Таким образом, команда использовала алгоритмы, которые выявляют причинно-следственные связи во взаимодействующих системах, чтобы превратить их неориентированную сеть в причинную сеть. Последняя причинная сеть определила RIPK1 в качестве целевого гена / белка для потенциальных препаратов Covid-19, поскольку он имеет множество последующих эффектов. Исследователи определили список одобренных препаратов, которые действуют на RIPK1 и могут иметь потенциал для лечения Covid-19.
Ранее эти препараты были одобрены для использования при онкологических заболеваниях. Другие препараты, которые также были идентифицированы, включая рибавирин и квинаприл, уже проходят клинические испытания на Covid-19.
Улер планирует поделиться результатами работы команды с фармацевтическими компаниями. Она подчеркивает, что до того, как какое-либо из идентифицированных ими лекарств может быть одобрено для повторного использования у пожилых пациентов с Covid-19, необходимо провести клинические испытания для определения эффективности. Хотя это конкретное исследование было сосредоточено на Covid-19, исследователи говорят, что их рамки расширяемы. «Я очень рада, что эту платформу можно применить к другим инфекциям или заболеваниям», – говорит Беляева. Радхакришнан подчеркивает важность сбора информации о том, как различные заболевания влияют на экспрессию генов. «Чем больше данных у нас будет в этой области, тем лучше это будет работать», – говорит он.
Это исследование было частично поддержано Управлением военно-морских исследований, Национальным научным фондом, Фондом Саймонса, IBM и Клиникой машинного обучения и здравоохранения Массачусетского технологического института им. Джамиля.