BCL-2 – это белок, который способствует выживанию клеток и сильно дерегулируется при многих злокачественных новообразованиях. Это нарушение регуляции можно преодолеть путем лечения Венетоклаксом. Однако у многих пациентов, которые изначально реагируют на препарат, в конечном итоге развивается резистентность и рецидив опухоли.
Команда исследователей под руководством Цзяньго Тао, М.D., Ph.Д. и Цзюнь Ци, доктор философии.D., хотел определить, как резистентность к ингибитору BCL2 развивается в B-клеточных лимфомах, таких как лимфома из мантийных клеток (MCL) и лимфома двойного удара (DHL), чтобы найти стратегии для преодоления и предотвращения ее возникновения.
Они создали модельные клеточные линии, устойчивые к Venetoclax, и сравнили эти клетки с родительскими клеточными линиями, которые сохраняли чувствительность к лекарствам.
Ученые обнаружили, что устойчивость к ABT-199 зависит как от генетических мутаций, так и от немутационных изменений. У многих пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями наблюдается амплификация части 18 хромосомы. Исследователи обнаружили, что во время лечения ABT-199 редкие субпопуляции клеток теряют эту генетическую амплификацию и могут выжить после лечения лекарствами.
Интересно, что эта область хромосомы 18 содержит ген BCL-2, который является мишенью для ABT-199. Эта потеря мишени ABT-199 и других регуляторов гибели клеток на хромосоме 18 способствует выживанию этих популяций клеток, которые в конечном итоге могут развиться в клетки устойчивости к лекарствам.
Исследователи также продемонстрировали, что в устойчивых клетках развиваются немутационные изменения, связанные с транскрипционным репрограммированием. «Определенные области ДНК, называемые суперэнхансерами, активировались или деактивировались в резистентных клетках, что приводило либо к потере, либо к усилению экспрессии белка, что в конечном итоге способствовало выживанию клеток. Это исследование впервые объединило генетические изменения и негенетический адаптивный ответ как движущую силу эволюции лекарственной устойчивости к терапии ", – сказал Тао, старший сотрудник отделения лабораторной медицины и гематопатологии онкологического центра Моффитта.
Перепрограммирование транскрипции зависело от белка CDK7. Эти наблюдения показали, что нацеливание на CDK7 может быть эффективной стратегией предотвращения устойчивости к Venetoclax. Исследователи провели химический скрининг набора низкомолекулярных ингибиторов, дополнительно подтвердив эту гипотезу, показав, что комбинированное лечение ABT-199 и ингибитором нацеливания на CDK7 THZ1 предотвращает появление и поддержание устойчивости к ABT-199 в моделях MCL и DHL.
Оценка образцов пациентов дополнительно подтвердила клиническую значимость этого исследования, которое может раскрыть механизм лекарственной устойчивости в лечении пациентов в будущем.
«Отключение CDK7 в сочетании с ABT-199 является привлекательным средством, чтобы спровоцировать регрессию опухоли при резистентной в противном случае лимфоме, и такая комбинированная стратегия может применяться при широком спектре гематологических злокачественных новообразований», – сказал Ци, доцент кафедры медицины Онкологический институт биологии рака Дана-Фарбер и Гарвардская медицинская школа.