«Опухоли многих пациентов не реагируют на иммунные методы лечения, такие как блокада иммунных контрольных точек, из-за отсутствия ранее существовавшего воспаления, необходимого для того, чтобы эти методы лечения работали», – говорит Торстен Мемпель, доктор медицины, доктор медицинских наук, MGH. CIID, старший автор статьи в Nature. «Наше исследование показывает, что перепрограммированные клетки Treg обеспечивают именно тот тип воспаления, которого не хватает.
Действительно, мы обнаружили у мышей, что перепрограммирование проникающих в опухоль Treg-клеток для секреции воспалительных цитокинов делает ранее невосприимчивые опухоли очень чувствительными к блокаде PD-1."
Исследование MGH было сосредоточено на комплексе CBM – большом кластере белков в иммунных клетках, который помогает регулировать их активацию, пролиферацию и функцию. Недавние исследования показали критическую роль комплекса CBM в функции лимфоцитов, и, поскольку уже известно, что удаление одного из трех ключевых белков, называемых CARMA1, снижает функцию эффекторных Т-клеток, команда исследовала влияние делеции CARMA1 на Treg-клетки.
Их эксперименты показали, что нацеливание на комплекс CBM – либо путем удаления одной или обеих копий гена CARMA1 в Treg-клетках, либо путем лечения мышей с опухолью лекарством, ингибирующим MALT1, другой компонент комплекса, – заставляло Treg-клетки секретировать иммуностимулирующий цитокин интерферон гамма только в опухолевой ткани. Способность выборочно модулировать функцию Treg в опухолях может избежать риска аутоиммунного заболевания, которое может возникнуть в результате системного истощения Treg.
Нацеливание на CBM привело к воспалению опухолевой ткани и усилению инфильтрации цитотоксическими CD8 Т-клетками и естественными клетками-киллерами. Но это только снизило скорость роста опухоли в мышиных моделях меланомы и рака толстой кишки, потому что активность этих иммунных клеток все еще ограничивалась белком иммунной контрольной точки PD-1.
Однако блокирование активности PD-1 с помощью антител привело к устранению опухолей, которые были воспалены лечением анти-CBM.
«Treg-клетки преимущественно« аутореактивны », что означает, что они реагируют на наши собственные тканевые антигены», – объясняет Мемпель, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. «Перепрограммируя Treg-клетки в опухолевой ткани, мы создаем местную воспалительную аутоиммунную реакцию, которая подготавливает опухоли для иммунотерапии. Поэтому вместо того, чтобы пытаться избавиться от Treg-клеток, теперь мы можем использовать их как актив, используя их самореактивность для лечения рака."
Мауро Ди Пилато, доктор философии, научный сотрудник Dr.
Лаборатория Мемпеля и ведущий автор исследования добавляет: «Теперь нам нужно оценить, работает ли этот подход у людей так же хорошо, как и у мышей, и понять, почему Treg-клетки в среде опухоли, но не где-либо еще, перепрограммируются посредством нацеливания на CBM комплекс. Возможность перепрограммировать Treg-клетки для улучшения реакции пациента на блокаду иммунных контрольных точек может увеличить число пациентов, которым можно помочь с помощью этого подхода."