Фармацевтические компании по всему миру пытались создать эффективное лекарство для нацеливания на белки K-Ras в течение последних 20-30 лет. Когда белки K-Ras мутируют, они заставляют многократно включаться постоянно, становясь агрессивной и неизлечимой формой рака. Считается, что в 90-100% тяжелых случаев рака легких и поджелудочной железы K-Ras играет роль. Считается, что 30% всех видов рака имеют ту или иную форму мутации Ras.
У ученых возникли проблемы с разработкой препарата для проникновения в K-Ras из-за отсутствия интерактивных карманов. Была разработана новая стратегия для атаки на FTase, важный фермент липидной модификации K-Ras.
Без FTase мутировавший K-Ras не смог бы бесконтрольно размножаться. Ученые разработали большое количество ингибиторов FTase, но им было трудно инактивировать модификацию K-Ras.
Даже когда FTase была ингибирована, модификации K-Ras не были остановлены, потому что GGTase I также реагировал с K-Ras, несмотря на его различную реактивную полость. Было непонятно, почему до тех пор, пока не был выяснен его механизм, что FTase и GGTase I состоят из двух частей белка, одна из которых одинакова, с одной и той же ДНК.
Рядом с активированной полостью FTase и GGTase I имеют одинаковый кластер кислых аминокислот, таких как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, несущих отрицательный заряд. При внимательном наблюдении за C-концом K-Ras он имел интерактивный положительный заряд.
Другие белки Ras не имеют этой положительно заряженной области. Только K-Ras имеет этот кластер положительных зарядов.
Вот почему, даже если FTase была ингибирована, K-Ras все еще реагировал с GGTase I, даже если его полость была другой.
Здесь доктор. У Оканды был момент вдохновения. Теоретически карман фермента и цистиновый ключ прикрепляются и соединяются вместе.
Но в этом случае поверхности белков с плюсом и минусом тоже взаимодействуют. Даже если FTase ингибируется, K-Ras ошибочно взаимодействовал с GGTase I. Доктор. Оканда и ее коллеги думали, что с помощью одного соединения они могут выполнять две функции.
Стратегия заключалась в разработке молекулы, имитирующей часть K-Ras, которая действует на активный карман, а также на кислотную поверхность. Само собой разумеется, что действие препарата должно происходить внутри клетки. Большие молекулы, которые используются в белок-белковых взаимодействиях, часто слишком велики, чтобы попасть внутрь клетки. Это проблема, с которой загадываются многие разработчики лекарств: способы доставки.
Доктор. Оканда подумала, что если бы она могла рационально сконструировать тиол на конце K-Ras, чтобы он цеплялся за активный карман FTase и GGTase I, расширенная интерактивная часть положительного заряда могла бы взаимодействовать и проникать через клеточную мембрану. Если цистеиновая часть может зацепиться за полость, связанная интерактивная положительная цепь может быть небольшой и стратегически доставлена к кислой поверхности ферментов..
Было трудно минимизировать размер соединения, увеличивая его стабильность и сохраняя его способность к химическим реакциям. Используя пептидомиметик той же длины и того же ключа, они смогли успешно проникнуть в клетку in vitro, нарушив безудержное размножение K-Ras.
Необходимы дополнительные исследования для повышения активности соединения, испытания in vivo и оценки его токсичности задолго до того, как соединение можно будет использовать для лечения рака. Доктор.
Оканда продолжает работать с международной командой экспертов над выяснением механизма действия и их взаимодействия, чтобы рационально разработать эффективные лекарства, чтобы остановить размножение таких клеток.