Обычная иммунная терапия обычно сосредоточена на манипулировании клетками иммунной системы пациентов для усиления их противораковых свойств или на инъекциях лекарств, которые делают то же самое, но часто имеют токсические побочные эффекты.
Результаты экспериментальных экспериментов были опубликованы в Интернете в феврале. 7 в Трудах Национальной академии наук.
Отличительной чертой биологии рака является способность опухолевой клетки по существу прятаться от клеток иммунной системы, задача которых – идентифицировать и уничтожать раковые клетки. Современные методы клеточной иммунотерапии, особенно CAR-T, требуют от ученых химического изменения и улучшения Т-клеток иммунной системы пациента, что является дорогостоящим и трудоемким процессом, говорят исследователи. Другим оружием в арсенале иммунотерапии являются лекарства, в том числе так называемые ингибиторы контрольных точек, которые обладают широким действием и часто приводят к нежелательным побочным эффектам, связанным с иммунной системой, включая повреждение нормальных тканей.
В отличие от этого, команда Джона Хопкинса искала терапию иммунной системы, которая может работать как лекарство, но также индивидуально проектирует опухоль и окружающую среду, чтобы привлечь к ней клетки иммунной системы, – говорит Джордан Грин, доктор философии.D.
Грин – директор лаборатории биоматериалов и доставки лекарств и профессор биомедицинской инженерии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. «И наш процесс происходит полностью внутри тела, – говорит Грин, – не требуя внешних манипуляций с клетками пациента."
Для разработки новой системы Грин и его команда, в том числе Стефани Ценг, доктор философии.D., научный сотрудник отдела биомедицинской инженерии Университета Джона Хопкинса воспользовался тенденцией раковой клетки усваивать молекулы из окружающей среды. «Раковые клетки может быть легче напрямую генетически манипулировать, потому что их ДНК вышла из строя, они быстро делятся и у них нет типичных сдержек и противовесов нормальных клеток», – говорит Грин.
Команда создала наночастицу на основе полимера – крошечный корпус, который скользит внутри клеток.
Они направляли наночастицы к раковым клеткам, вводя их непосредственно в опухоли животных.
«Разработанный нами метод наночастиц широко применим ко многим солидным опухолям, несмотря на их вариабельность на индивидуальном уровне и на уровне типа опухоли», – говорит Грин, также член онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела.
Попав внутрь клетки, водорастворимая наночастица медленно разлагается в течение дня. Он содержит кольцо ДНК, называемое плазмидой, которое не интегрируется в геном и в конечном итоге разрушается по мере деления раковой клетки, но остается активным достаточно долго, чтобы изменить производство белка в клетке.
Дополнительный геномный материал из плазмиды заставляет опухолевые клетки продуцировать поверхностные белки, называемые 4-1BBL, которые работают как красные флажки, чтобы сказать: «Я раковая клетка, активируйте защиту."Плазмида также заставляет раковые клетки выделять химические вещества, называемые интерлейкинами, в пространство вокруг клеток.
Метки и интерлейкины 4-1BBL подобны магнитам для клеток иммунной системы, и они стремятся убить чужеродные раковые клетки.
«По сути, мы заставляем опухоль открыться и инструктируем иммунные клетки убить ее», – говорит Ценг.
В своих экспериментах на животных Ценг и команда Джона Хопкинса вводили загруженные наночастицы в опухоли, созданные имплантацией мышам клеток меланомы человека или рака толстой кишки.
Контрольная группа мышей, которым имплантированы клетки меланомы, систематически получала иммунотерапевтический препарат, известный как антитело против PD-1. Все эти мыши умерли быстро, в течение 2.5–3 недели из-за роста опухоли.
Затем исследовательская группа ввела другим группам мышей, которым также были введены раковые клетки, наночастицы, содержащие только один или оба «раскрывающих» сигнала – генетически закодированные метки 4-1BBL и интерлейкины. У мышей с имплантированными меланомами наночастицы, которые объединили два сигнала, имели более сильный эффект, чем любой сигнал по отдельности. Средняя выживаемость мышей с пакетом комбинированных сигналов составила 40 дней, и около 20% из них пережили конец 60-дневного периода исследования.
Исследователи также увидели, что у некоторых мышей в группе лечения меланомы развилось витилиго, состояние, при котором клетки кожи теряют свой пигмент. Это происходит и у людей, в том числе у людей, проходящих иммунотерапию меланомы. «Обычно считается, что витилиго у пациентов с меланомой является признаком того, что лечение иммунотерапией работает, и иммунотерапия распространяется на другие части тела, где находятся другие меланоциты», – говорит Ценг.
Опухоль уменьшилась у всех мышей с имплантированными опухолями толстой кишки, получивших наночастицы с обоими сигналами, и они выжили в течение всего 60-дневного периода исследования.
Когда исследователи повторно вводили раковые клетки толстой кишки человека в стороны мышей напротив исходных опухолей, в отличие от контрольной группы того же возраста, недавно имплантированные раковые клетки не смогли образовать опухоль, что предполагает длительный эффект усиленной иммунной системы.
«Есть надежда, что в конечном итоге мы сможем разработать наночастицы, содержащие инструкции для различных сигналов, связанных с иммунитетом», – говорит Грин, предупредив, что использование системы наночастиц останется экспериментальным в течение многих лет. «Мы разрабатываем эту систему как« готовую »терапию, которая может вызвать индивидуальный системный противоопухолевый ответ без необходимости заранее знать конкретный генетический состав опухоли."
Финансирование исследований было предоставлено Национальным институтом здравоохранения Национального института рака (R01CA228133) и Национальным институтом биомедицинской визуализации и биоинженерии (P41EB028239).