Лаборатория Бинь Тиана, Ph.D., профессор и соруководитель программы по экспрессии и регуляции генов онкологического центра Института Вистар и старший автор исследования был одним из первых, кто обнаружил широкое распространение APA с использованием геномного и биоинформатического подходов.
После транскрипции генов информационные РНК химически модифицируются, чтобы стать зрелыми молекулами РНК, которые могут покидать ядро и выполнять свои функции. Одна из этих модификаций – полиаденилирование, которое предотвращает деградацию РНК и способствует ее трансляции в белок.
Посредством APA ген может быть полиаденилирован по множеству сайтов, в результате чего образуются мРНК с различными кодирующими последовательностями и / или регуляторными областями (3′-нетранслируемые области или 3’UTR), называемые изоформами. Транскрипты, кодирующие один и тот же белок, могут иметь разную судьбу в клетке из-за различных 3’UTR, которые несут в себе регуляторные элементы метаболизма мРНК. Это резко увеличивает сложность нашего генома, поэтому требуется меньше генов для кодирования всех белков, необходимых клетке.
Тиан и его коллеги использовали методы функциональной геномики для анализа распределения изоформ APA в клетках мыши.
Подходы биоинформатического анализа и машинного обучения показали, что APA посредством модуляции 3’UTR мРНК влияет на связь между мРНК и эндоплазматическим ретикулумом (ER), сетью трубок, которые создают, упаковывают и транспортируют белки.
Они назвали этот механизм трансляционно-независимой ассоциацией ER (TiERA) и обнаружили, что некоторые мРНК обладают специфическими последовательностями и структурами, которые определяют их способность подвергаться APA и в конечном итоге связываться с ER.
«Когда мРНК покидают ядро и перемещаются в цитоплазму, они должны быть правильно направлены, чтобы достичь соответствующего сайта трансляции белка», – сказал Тиан. «Цитоплазма – это огромное пространство для молекулы РНК: для сравнения, представьте, что вы входите на бейсбольный стадион и вам нужны направления, чтобы добраться до своего места."
Команда обнаружила, что мРНК с более высоким TiERA, как правило, кодируют сигнальные белки, которые помогают клеткам общаться друг с другом, отправляя, получая и обрабатывая сигналы в ответ на изменения в окружающей среде.
Они предполагают, что APA делает этот процесс более эффективным, закрепляя определенные изоформы мРНК с ER в определенных клеточных участках, где происходят важные сигнальные события.
«Согласно нашей модели, ER будет служить каркасом, чтобы держать белки« под рукой »там, где они больше всего необходимы», – сказал Тиан. "Это обеспечит платформу для того, чтобы сигнализировать о событиях, которые должны происходить эффективно в нужном месте в ячейке."