Но такие методы лечения были разработаны без подробной информации о том, как антитела взаимодействуют с остальной иммунной системой во время COVID-19. Столкнувшись с новой смертоносной и быстро распространяющейся болезнью, разработчики лекарств начали работу, не зная, поможет ли способность антител активировать различные иммунные клетки или помешает усилиям по борьбе с болезнью. Такие способности в совокупности известны как эффекторные функции антител.
Новое исследование ученых из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луис показал, что эффекторные функции антител являются важной частью эффективного лечения инфекций, вызванных SARS-CoV-2 – вирусом, вызывающим COVID-19, – но они незаменимы, когда антитела используются для предотвращения инфекции.
Результаты, опубликованные в журнале Cell, могут помочь ученым улучшить следующее поколение препаратов от COVID-19 на основе антител.
«Некоторые компании удалили эффекторные функции из своих антител, а другие компании пытаются оптимизировать эффекторные функции», – сказал старший автор Майкл С. Даймонд, доктор медицинских наук, Герберт С. Гассер, профессор медицины. "Ни одна из этих стратегий не подтверждается данными в контексте инфекций SARS-CoV-2. Основываясь на наших выводах, если у вас есть сильно нейтрализующее антитело без эффекторных функций, и вы вводите его до заражения, в качестве профилактики, вероятно, оно сработает.
Но если дать его после заражения, он не сработает; вам необходимо оптимизировать эффекторные функции, чтобы получить максимальную пользу."
Антитела имеют форму буквы Y. Кончики двух коротких плеч почти бесконечно изменяемы, что дает антителам возможность распознавать практически любую молекулярную форму.
Короткие руки прикрепляются к чужеродным молекулам и нацелены на них для удаления. В длинной руке расположены эффекторные функции. Он прикрепляется к рецепторам иммунных клеток, побуждая их убивать инфицированные клетки и высвобождать молекулы, которые формируют иммунный ответ.
Но этот процесс может пойти не так.
В процессе, известном как антитело-зависимое усиление, взаимодействия между длинным плечом антител и иммунными клетками могут усугубить некоторые вирусные инфекции, особенно инфекции, вызванные вирусом тропической лихорадки денге. Люди, у которых есть антитела против одного штамма вируса денге, подвержены риску развития опасной для жизни лихорадки денге, если они заразятся другим штаммом вируса.
Чтобы избежать опасности антителозависимого усиления, некоторые компании, разрабатывающие препараты COVID-19 на основе антител, изменили последовательность в длинном плече антител, чтобы предотвратить его взаимодействие с иммунными клетками. Другие компании пошли по другому пути: усилили эффекторные функции антител, чтобы потенциально повысить эффективность своих лекарств.
Чтобы определить роль эффекторных функций антител в COVID-19, Даймонд и его коллеги, включая первого автора Эмму Винклер, докторанта в лаборатории Даймонда и соавтора Джеймса Э. Кроу-младший., Доктор медицины из Медицинского центра Университета Вандербильта начал с антитела, которое очень эффективно распознает и нейтрализует SARS-CoV-2. Они устранили эффекторные функции антитела, видоизменив его длинное плечо, чтобы оно не могло стимулировать иммунные клетки.
Исследователи дали отдельным группам мышей оригинальные или мутировавшие антитела против SARS-CoV-2 или плацебо-антитела, которые не распознают SARS-CoV-2. Антитела вводили животным за день до того, как они заразились через нос вирусом, вызывающим COVID-19.
Независимо от того, сохраняются ли эффекторные функции антител, антитела SARS-CoV-2 защищают мышей от болезни. Мыши, получившие одно из антител против SARS-CoV-2, потеряли меньше веса и имели более низкие уровни вируса в легких, чем мыши, получившие антитело плацебо. Важно отметить, что не было признаков антителозависимого усиления заболевания.
Затем исследователи выяснили, нужны ли эффекторные функции антител для лечения после заражения. Они дали мышам вирус, вызывающий COVID-19, и лечили их через один, два или три дня оригинальными или мутированными антителами против SARS-CoV-2 или антителами к плацебо. По сравнению с плацебо, исходное антитело SARS-CoV-2 защищало мышей от потери веса и смерти, но мышам без эффекторных функций не удавалось.
Дальнейшие эксперименты с разными антителами с эффекторными функциями и без них, а также на другом животном – хомяках – дали тот же результат: эффекторные функции являются неотъемлемой частью эффективного лечения антителами COVID-19.
Некоторые препараты на основе антител от COVID-19 разрабатываются в качестве профилактических средств для использования в средах с высоким риском, таких как дома престарелых. Но большинство таких лекарств предназначены для лечения уже инфицированных людей.
По словам Даймонда, для этой цели оптимизация эффекторных функций антител может стать ключом к созданию мощного лекарства. В рамках этого исследования исследователи обнаружили, что потеря эффекторных функций изменила типы иммунных клеток, которые были задействованы для борьбы с инфекцией, и их поведение.
«Эффекторные функции» относятся к сложному набору взаимодействий между антителами и другими элементами иммунной системы, – сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии, патологии и иммунологии. "Вы можете вводить различные точечные мутации для усиления определенных видов эффекторных функций, и некоторые из них могут быть вредными для иммунного ответа, а другие могут быть полезными.
Много нюансов. Мы все еще учимся использовать эффекторные функции, чтобы вы получали то, что хотите, но не то, что вам не нужно."