В то время как предыдущие исследования каталогизировали микробные изменения во время ВЗК, исследователи в этом исследовании разработали уникальный набор биотехнологических инструментов, чтобы понять, почему микробиомы меняются во время ВЗК и как это вызывает нездоровую воспалительную реакцию. Эти инструменты позволили им измерить микробные химические изменения и регуляторные сдвиги человеческих генов, что потенциально позволило разработать новые методы лечения в будущем.
Исследование, в котором участвовали десятки сотрудников, было частью второй фазы проекта Human Microbiome Project (HMP). Проект, первая фаза которого была запущена в 2007 году Общим фондом Национальных институтов здравоохранения (NIH), направлена на характеристику микробиома у здоровых взрослых и людей с определенными заболеваниями, связанными с микробиомом.
Самый последний этап работы начался в 2013 году при поддержке со стороны Национального института здоровья и с целью выявить молекулярные механизмы, лежащие в основе роли микробиома в развитии болезней.
«Проект микробиома человека в целом стал флагманом в понимании вклада микробиома в здоровье и в создании сообщества исследователей, которые могут изучать микробиом, чтобы открывать новые методы диагностики и лечения болезней», – сказал Кертис Хаттенхауэр, профессор вычислительной биологии и медицины. биоинформатика в Гарвардской школе Чана и ассоциированный член Института Броуда и старший автор исследования. «Наши результаты этого исследования открывают путь к раннему выявлению приближающихся обострений активности заболевания, которые затем можно лечить агрессивно, или потенциально к новым возможностям биохимического лечения, способствующим полной ремиссии ВЗК."
Находка будет опубликована 29 мая 2019 года в журнале Nature.
Микробиом кишечника – это сообщество триллионов микробов, включая бактерии, вирусы и грибы. У каждого человека свой микробиом, и исследования показывают, что микробиом играет важную роль при многих заболеваниях, включая ВЗК, которая поражает более трех.5 миллионов человек во всем мире, и их распространенность растет. ВЗК – хроническое заболевание, для которого характерны периоды ремиссии, за которыми следуют обострения, при которых болезнь становится активной.
Для этого исследования, наиболее полного на сегодняшний день анализа взаимодействий микробиома человека во время ВЗК, исследователи наблюдали за 132 участниками в течение одного года и сравнивали пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с контрольной группой участников, у которых не было ВЗК. Участники предоставляли образцы стула каждые две недели, образцы крови примерно раз в квартал и набор биопсий толстой кишки в начале исследования для анализа.
В общей сложности 2965 образцов стула, биопсии и крови были проанализированы с помощью беспрецедентного набора молекулярных, клеточных и клинических инструментов, чтобы понять подробную биохимию болезни.
Во-первых, эти подробные измерения позволили легко наблюдать и подтверждать результаты предыдущих исследований, такие как снижение общего экологического разнообразия кишечника, а также увеличение и потеря определенных «про-» и «противовоспалительных» микробов во время болезни.
Что еще более важно, набор инструментов, развернутых для этого исследования, позволил исследователям определить причины изменений. Результаты показали, что в периоды активности заболевания у людей с ВЗК было меньше химикатов микробного происхождения, что, по их предположениям, могло быть связано с комбинацией факторов, включая менее полезный микробный метаболизм, плохое усвоение питательных веществ, более высокий уровень воды или крови в кишечнике. , и более срочные испражнения. Эти факторы снизили общую стабильность микробной экосистемы кишечника, что привело к увеличению количества эпизодов неправильных иммунных ответов и чрезмерной реакции на нормальный микробиом кишечника среди пациентов с ВЗК.
В частности, в периоды активности заболевания у людей с ВЗК были более высокие уровни полиненасыщенных жирных кислот, включая адренат и арахидонат. Исследователи также обнаружили, что никотинуровая кислота обнаруживается почти исключительно в стуле пациентов с ВЗК, а уровни витаминов B5 и B3 особенно истощены в кишечнике людей с ВЗК.
Команда также обнаружила, что желчные кислоты – набор соединений, производимых людьми, но химически модифицированных кишечными микробами, – также нарушались во время ВЗК, в тандеме с молекулярной регуляцией в группах микробов. Они включали группу бактерий, относящихся к роду Subdoligranulum, которые переносятся почти всеми, но истощаются во время воспаления и которые ранее не были изолированы или охарактеризованы.
В целом, результаты представляют собой наиболее подробный на сегодняшний день снимок микробиома у людей с ВЗК, как в активных, так и в неактивных состояниях болезни. Результаты показали, что разные формы ВЗК – например, болезнь Крона по сравнению с язвенным колитом – по-разному влияют на активность и состав микробиома. Исследователи заявили, что результаты предоставляют многообещающие новые цели для потенциальных методов лечения ВЗК, включая полиненасыщенные жирные кислоты, производные желчных кислот и пути иммунного ответа человека, а также новые данные, инструменты и протоколы, которые сделают возможным будущие исследования ВЗК и микробиома.
«Учитывая, насколько тесно микробиом связан с нашим здоровьем и благополучием, эти результаты проливают свет на то, как мы можем избежать проблем, которые возникают, когда эти отношения идут наперекосяк, и как мы могли бы лучше управлять этими спутниками на всю жизнь», – сказал он. Джейсон Ллойд-Прайс, который работал над исследованием, будучи научным сотрудником Гарвардской школы Чана и Института Броуда, и был ведущим автором статьи.