Несмотря на то, что существует прочная ассоциация между общими мутациями гена ApoE и риском заболевания последней исходной болезнью Альцгеймера, исследователи не знали, какую роль этот ген играет в болезни до сих пор.Из трех вариантов ApoE – ApoE2, ApoE3 и ApoE4, команда нашли, что у мышей, ApoE4 повреждает кровеносные сосуды, предоставляющие питательные вещества мозгу.Ген ApoE кодирует белок, помогающий отрегулировать уровни и распределение холестерина и других липидов в теле. Исследователи полагают, что ApoE2 помогает защитить от сердечно-сосудистого заболевания и болезни Альцгеймера, ApoE3 нейтрален и что ApoE4 присуждает более высокий риск для обоих условий.
Исследование, финансируемое Национальными Институтами Здоровья и изданное в журнале Nature, способствовалось Бериславом Злоковичем, Доктором медицины, доктором философии, директором Центра Нейродегенерации и Регенерации в Нейрогенетическом Институте Zilkha, Медицинской школе Keck, университете южной Калифорнии, Лос-Анджелеса.Доктор Злокович объяснил:«Понимание роли ApoE4 при болезни Альцгеймера может быть одним из самых важных проспектов к новой терапии. Наше исследование показывает, что ApoE4 вызывает каскад событий, повреждающий сосудистую систему мозга».
Обычно у мышей только есть единственная версия ApoE. Однако исследователи исследовали генетически спроектированных мышей, включая три линии, производящие только человеческий ApoE2, ApoE3 или ApoE4 и одну линию, испытывающую недостаток в гене ApoE.Они обнаружили, что у мышей с версией ApoE4 или мышей, не произведших ApoE вообще, был негерметичный гематоэнцефалический барьер, позволяющий вредные белки войти в мозги мышей.
После нескольких недель команда обнаружила, что у мышей были потеря маленьких кровеносных сосудов, потеря связей между клетками головного мозга и альтераций функции мозга.Родерик Корриво, доктор философии, директор программы Национального Института NIH Неврологических расстройств и Инсульта (NINDS), помогший финансировать исследование, объяснил:«Исследование демонстрирует, что повреждение сосудистой системы мозга может играть ключевую роль в болезни Альцгеймера и основные моменты, выращивающие узнавание потенциальных связей между деменцией типа болезни Альцгеймера и инсультом.
Это также предполагает, что мы могли бы быть в состоянии уменьшить риск болезни Альцгеймера среди носителей ApoE4 путем улучшения их сосудистого здоровья».Команда также обнаружила это в отличие от ApoE4, ApoE2 и уровней контролирования помощи ApoE3 циклофилина (CypA), воспалительная молекула.
Они отметили, что в кровеносных сосудах мышей, производящих только ApoE4, уровни CypA были приблизительно в пять раз выше. Избыточный CypA привел к активации фермента MMP-9, разрушающего белковые компоненты гематоэнцефалического барьера. Циклоспорин терапия, иммунодепрессант, блокирующий CypA, поддержала гематоэнцефалический барьер и уменьшила повреждение головного мозга.
Согласно более ранним исследованиям, ингибитор MMP-9 имел подобные благоприятные эффекты, уменьшая повреждение головного мозга после инсульта в моделях животных.Сузана Петэнсеска, доктор философии, директор программы в Национальном Институте NIH Старения (NIA), также финансировавшего исследование, сказал:«Эти результаты исследования указывают на циклофилин как потенциально новая цель лекарственного средства болезни Альцгеймера.Много исследований населения показали ассоциацию между сосудистыми факторами риска в середине жизни, такими как высокое кровяное давление и диабет и риск для болезни Альцгеймера в конце жизни.
Нам нужно больше исследования, направленного на углубление нашего понимания включенных механизмов и проверить, может ли лечение, уменьшающее сосудистые факторы риска, быть полезным против болезни Альцгеймера."В США больше чем 5 миллионов пожилых людей затронуты болезнью Альцгеймера. Бета-амилоид является признаком болезни и является токсичным белковым фрагментом, накапливающимся в скоплениях или бляшках, в пределах мозга.
Генные мутации, приводящие к увеличенным уровням бета-амилоида, связаны с редким типом болезни Альцгеймера, появляющейся между возрастом 30 и 60.По словам исследователей, генный вариант ApoE4 наиболее решительно связан с последним началом болезни Альцгеймера. Люди, наследующие одну копию ApoE4, в три раза более вероятно, заболеют болезнью Альцгеймера и людьми, наследующими две копии, один от каждого родителя, в 12 раз более вероятно, заболеют болезнью.
Исследователи выдвигают на первый план это несмотря на то, что бета-амилоид, как известно, накапливается в и повреждает кровеносные сосуды, вызывающие кровотечение в мозг, ApoE4 может разрушить сосудистую систему независимо от бета-амилоида. По словам доктора Злоковича, это повреждение делает его более вызывающим, чтобы удалить бета-амилоид из мозга.
Некоторый исследовательский центр методов лечения при разрушении амилоидных бляшек, но методов лечения, разработанных, чтобы дать компенсацию за ApoE4, мог бы помочь препятствовать тому, чтобы бляшки формировались, сказал он.