Исследование, опубликованное в феврале. 19 в журнале Science Advances, расширяет работу автора-корреспондента Чжэна, который ранее демонстрировал использование наночастиц для адресной доставки противораковых препаратов и лучшего понимания болезни почек.
"Наша цель – упростить семейным врачам возможность раннего выявления травм печени. Если они смогут обнаружить и вылечить такую травму раньше, у пациента будет больше шансов на более быстрое выздоровление », – сказал Чжэн, профессор химии и биохимии и Сесил Х. и Ида Грин, профессор системной биологии в Школе естественных наук и математики.
Золотым стандартом для мониторинга и диагностики заболеваний печени является биопсия печени, которая является инвазивной и может быть болезненной или вызывать осложнения. В клинических условиях врачи также могут контролировать функцию печени неинвазивно с помощью тестов, которые регистрируют уровни определенных ферментов и белков в крови, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), которые выделяются клетками печени или гепатоцитами. когда орган поврежден.
«Обычные биомаркеры крови, такие как АЛТ и АСТ, высвобождаются, когда гепатоциты умирают – ущерб уже нанесен», – сказал Чжэн. «Еще одним недостатком этих тестов является то, что другие факторы, такие как воспаление, могут вызывать аномально высокие уровни этих биомаркеров. Из-за этого во многих случаях врачи могут вмешаться не сразу.
Это создает проблему, поскольку может задержать обнаружение и лечение повреждения печени."
Таргетинг на ключевой антиоксидант
В исследовании, которое проводилось на мышах, Чжэн и его коллеги сосредоточились на химическом веществе под названием глутатион, который является основным антиоксидантом, вырабатываемым печенью.
Постоянное высвобождение или отток глутатиона гепатоцитами помогает поддерживать функцию детоксикации здоровой печени. Однако при повреждении печени производство глутатиона блокируется.
«Было обнаружено, что истощение запасов глутатиона сильно коррелирует с повышенным риском многих заболеваний печени, включая лекарственное поражение печени, связанные с алкоголем и неалкогольные жировые заболевания печени, фиброз и цирроз печени», – сказал Чжэн. "Люди изучали глутатион в течение десятилетий, но неинвазивно контролировать его непросто."
Неинвазивный мониторинг глутатиона оказался трудным, потому что биомолекула разбавляется почти на три порядка после попадания в кровоток, быстро потребляется другими органами и быстро выводится почками.
Чжэн и его коллеги объединили свой опыт с наночастицами золота с поведением глутатиона, чтобы разработать нанозонд для лечения острого повреждения печени, который они затем протестировали на мышах. Они начали с химического соединения – или конъюгирования – с наночастицами золота органического флуоресцентного красителя, называемого индоцианиновым зеленым (ICG), который имеет широкое клиническое применение.
"Из-за этой конъюгации молекулы ICG не флуоресцируют. Наночастицы золота несут краситель именно в печень. «Прелесть этой работы в том, что зонд может избирательно активироваться в печени с высокой специфичностью», – сказал Чжэн.
Исследователи вводили конъюгированные наночастицы золота мышам, которым была введена чрезмерная доза ацетаминофена (APAP). Передозировка ацетаминофена, также известного под торговой маркой Tylenol, является одной из наиболее частых причин лекарственного поражения печени и наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности в США.S.
Отслеживание токсичности
Как только наночастицы достигли части печени, называемой синусоидой, молекулы глутатиона сбили молекулы ICG с наночастиц золота и заняли их место.
«Помните, что при повреждении клеток печени отток глутатиона значительно снижается; следовательно, на поверхности частиц золота остается меньше глутатиона и больше молекул ICG», – сказал Чжэн.
Наночастицы золота довольно быстро вернулись в кровоток. Примерно за полчаса исследователи смогли обнаружить истощение глутатиона в небольшом количестве крови.
«Простой анализ крови показывает, сколько ICG осталось на поверхности золотых частиц», – сказал Чжэн. "Чем больше ICG остается, тем меньше глутатиона в печени, что напрямую связано с повреждением печени. Наша частица смогла обнаружить передозировку APAP с точностью 93%, что является очень высоким показателем.
И это на этапе, который намного раньше, чем могут обнаружить традиционные биомаркеры."
Доктор. Уильям Ли, профессор внутренней медицины в Юго-западном медицинском центре штата Юта, является соавтором исследования и одним из ведущих мировых экспертов по острой печеночной недостаточности и токсичности парацетамола для печени. Ли был исследователем на местах в четырех сетях, спонсируемых Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK): Испытание противовирусного лечения гепатита С для длительного лечения цирроза (HALT-C), Исследовательская группа по острой печеночной недостаточности, Лекарственное средство. -Сеть индуцированных травм печени и Сеть исследований гепатита В.
«Поток глутатиона лежит в основе метаболизма парацетамола, и доктор.
Новый метод Чжэна по отслеживанию глутатиона – большой шаг вперед в нашей способности понимать и предотвращать токсичность парацетамола », – сказал Ли.
Доктор.
Нил Капловиц, профессор медицины и заведующий отделением гастроэнтерологии и заболеваний печени Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии, который не участвовал в исследовании, сказал: «Авторы исследования разработали новый подход к динамической оценке статус глутатиона в синусоидах печени. Их технологический прогресс показывает, что они могут отображать синусоидальный глутатион крови или измерять этот показатель синусоидального глутатиона плазмы, особенно в собранной периферической крови, который точно отражает количество глутатиона в клетках печени."
В то время как текущее исследование было сосредоточено на вызванном лекарствами остром поражении печени, Чжэн сказал, что будущая работа еще больше углубит фундаментальное понимание взаимодействий печени и наночастиц, продолжит улучшать чувствительность и точность теста, а также расширит технологию, чтобы помочь обнаружить хроническое повреждение печени.
Он сказал, что это исследование является захватывающим продолжением его предыдущих усилий по разработке наномедицинских препаратов, которые легко выводятся из организма.
«Я потратил большую часть своей карьеры на разработку очищаемых наномедицинских препаратов для лечения таких состояний, как рак или заболевание почек, и это новое исследование является большим прорывом», – сказал Чжэн. «Мы думаем, что наша новая работа может привести к очищаемой наномедицине, которая может помочь обнаружить повреждение печени намного раньше с помощью простого анализа крови, и это может помочь многим людям."
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения NIDDK (R01DK103363 и R01DK115986), Техасским научно-исследовательским институтом профилактики рака и Фондом Уэлча. Подана заявка на патент на технологию.
Многолетний проект был инициирован Xingya Jiang PhD’19, который в настоящее время является научным сотрудником с докторской степенью в Гарвардской медицинской школе / Бригаме и женской больнице, и был продолжен Циньханом Чжоу, кандидатом наук по химии в UT Dallas. Среди других авторов – Буджи Ду, доктор философии’19, научный сотрудник Массачусетского технологического института; докторанты химии Сицин Ли и Инъю Хуан; Доктор.
Мэнсяо Ю, доцент химии; и доктор. Чжикай Чи, доцент кафедры патологии Юго-Западного университета.