Рабочая группа вокруг Генриетты Уленхаут, профессора метаболического программирования в Школе естественных наук TUM во Фрайзинг-Вайенштефане и исследователя в области молекулярной эндокринологии в Центре им. Гельмгольца в Мюнхене, работает с так называемыми глюкокортикоидами. Это стероидные гормоны, такие как кортизон, которые выделяются надпочечниками каждый день перед пробуждением или всякий раз, когда человек подвергается стрессу. Эти стероиды связаны со своим глюкокортикоидным рецептором и контролируют не только иммунную реакцию нашего организма, но и метаболизм сахара и жиров.
Поскольку рецепторы глюкокортикоидов настолько эффективны в отключении иммунных реакций, синтетические стероидные препараты являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств в целом, и это было уже несколько десятилетий.
Цель: найти молекулы с противовоспалительным действием
«К сожалению, это полезное свойство приводит к серьезным побочным эффектам, поскольку один гормон или лекарство вызывает разные эффекты в других неиммунных клетках», – пояснил профессор. Среди этих эффектов – уменьшение мышечной массы или отложение жира.
«Мы до сих пор не до конца понимаем влияние стероидных соединений», – сказал Уленхаут.
Вместе со своей командой она хочет открыть молекулярные механизмы, которые используют стероиды, такие как кортизон, для остановки воспалительных реакций.
Как только исследователи узнают, как работает кортизон и как он подавляет гены воспаления в клетках иммунной системы, они могут начать поиск молекул, которые обладают такими же противовоспалительными свойствами, что и кортизон, но с меньшими побочными эффектами.
Общая теория опровергнута
До недавнего времени ученые полагали, что противовоспалительный эффект стероидов основан на межбелковом взаимодействии.
Предполагалось, что рецептор глюкокортикоидов – другими словами, белок, который связывает эти препараты или гормоны, – будет соединяться с другими белками, вызывающими воспаление, без какого-либо контакта с ДНК.
Используя новую доклиническую модель, группа исследователей смогла продемонстрировать, что для того, чтобы эти препараты оказали действие, необходимо связывание ДНК; в течение многих лет ученые предполагали, что это не так. Без рецептора глюкокортикоидов (белка, который связывает эти препараты или гормоны), обеспечивающего связывание ДНК с хромосомами, хроматином или генами, биологический эффект отсутствует.
Важная веха в разработке лекарств
«Теперь мы знаем, что связывание с ДНК играет важную роль, но мы не нашли способа отделить побочные эффекты от желаемых», – пояснил проф. Уленхаут. Что касается COVID-19, у исследователей также нет четкого ответа, почему эти виды лечения успешны. Требуются дальнейшие исследования в этой области.
До сих пор различные подходы были сосредоточены на контакте белок-белок, что могло бы объяснить, почему они не были успешными. Поскольку от этого базового подхода теперь можно отказаться, дальнейшие исследования в области разработки лекарств, альтернативных кортизону, теперь могут быть сосредоточены на ДНК.