Исследование, основанное на данных двух когорт никарагуанских детей, переживших эпидемию вируса Зика в 2016 году и эпидемию денге в 2019 году, является первым исследованием воздействия иммунитета против вируса Зика на болезнь денге у людей.
Его результаты подтверждают более ранние подозрения, что некоторые антитела к вирусу Зика, которые обычно служат для защиты организма от инфекции, на самом деле могут взаимодействовать с вирусами денге таким образом, что это может усугубить инфекцию денге. Это взаимодействие, известное как антитело-зависимое усиление, может затруднить для исследователей разработку безопасной и эффективной вакцины, которая защищает от вируса Зика, не увеличивая при этом риск лихорадки денге.
«Ключевым моментом, установленным нашим исследованием, является то, что предшествующая инфекция Зика значительно увеличивает риск развития как симптоматических, так и более тяжелых форм болезни денге», – сказала первый автор исследования Лия Кацельник, которая проводила исследование в качестве постдокторанта в Калифорнийском университете. Школа общественного здравоохранения Беркли. "Это открытие вызывает вопросы: может ли вакцина, направленная только против вируса Зика, на самом деле подвергать людей повышенному риску более тяжелой болезни денге?? И как вы можете разработать вакцину против вируса Зика, которая индуцирует только хорошие антитела, которые защищают вас от вируса Зика, но не индуцирует другие, потенциально усиливающие антитела, которые вредны против болезни??"
Семейство родственных вирусов
Болезнь денге вызывается не одним, а четырьмя близкородственными типами флавивирусов, каждый из которых может поражать несколько разным набором симптомов и степенью тяжести.
Заболевание одним типом вируса денге может увеличить вероятность того, что у человека разовьется второе, более тяжелое заболевание при заражении другим типом вируса денге. Однако после того, как человек был инфицирован двумя типами вирусов денге, он обычно получает определенную степень иммунной защиты от будущей тяжести болезни денге.
Когда вирус Зика впервые появился в Латинской Америке в конце 2015 года, многие предполагали, может ли флавивирус, близкий родственник вирусов денге, взаимодействовать с вирусами денге аналогичным образом.
«Первый вопрос был:« Как предыдущая инфекция вируса денге повлияет на вирус Зика »??«потому что все в Латинской Америке, в той или иной степени, в конечном итоге имеют иммунитет к лихорадке денге и имеют антитела к лихорадке денге», – сказала старший автор исследования Ева Харрис, профессор инфекционных болезней и вакцинологии в Калифорнийском университете в Беркли.
С 2004 года Харрис и ее коллеги в Никарагуа наблюдали за группой из примерно 3800 детей, проживающих в Манагуа, столице страны, отслеживая любые признаки болезни денге и собирая ежегодные образцы крови для тестирования на вирус и его антитела. Когда чикунгунья, еще один вирус, переносимый комарами, и Зика появились в Никарагуа в 2014 и 2016 годах, соответственно, когорта была расширена, чтобы охватить случаи этих новых патогенов.
Используя данные когорты, Харрис опубликовал исследование 2019 года, показывающее, что предшествующая вирусная инфекция денге может обеспечить небольшую защиту от вируса Зика, и другие исследования теперь подтверждают этот вывод. Но обратный вопрос, защищают ли антитела Зика от болезни денге в будущем или потенциально усиливают ее, оставался загадкой.
Посадка среди вспышки
В июле 2019 года Харрис приземлился в Манагуа с Кацельником, который до конца года будет работать в столице Никарагуа в качестве стипендиата Fogarty Global Health.
Эти двое достигли самого начала того, что впоследствии превратилось в массовую эпидемию вируса денге типа 2, одного из наиболее серьезных из четырех видов или серотипов денге, и первой крупной вспышки денге после эпидемии Зика в 2016 году.
"Мы наблюдали, как эпидемия распространяется в режиме реального времени, и мы начали думать, знаете что, есть много случаев.
Интересно, толкает ли людей предыдущее заражение вирусом Зика к симптоматическому заболеванию??’"Сказал Харрис.
Команда собрала данные из своей педиатрической когорты и из другого исследования детей, проходящих лечение в соседней детской больнице. К середине осени у исследователей было достаточно доказательств того, что наличие предшествующей инфекции Зика повышает вероятность развития симптоматической инфекции денге.
По мере роста числа случаев они обнаружили, что предшествующая инфекция Зика также может усилить тяжесть болезни денге.
Команда обратилась к банку образцов крови педиатрической когорты, начиная с 2004 года, чтобы исследовать другие закономерности заболевания.
Было обнаружено, что люди, у которых была одна инфекция денге, а затем инфекция Зика, по-прежнему подвергались высокому риску развития второй, более тяжелой инфекции денге. Кроме того, когда у человека было две последовательных инфекции денге, тип вируса денге, который вызвал вторую инфекцию, влиял на то, был ли человек защищен или переживал усиленную болезнь денге.
«Я думаю, что это действительно может помочь нам понять приближающиеся эпидемии», – сказал Харрис. «Так, например, если у вас эпидемия денге 2 типа после большой вспышки вируса Зика, вы должны подготовить свои больницы к лечению людей, у которых может быть больше шансов заболеть более тяжелым заболеванием."
Когда иммунитет имеет неприятные последствия
Когда мы болеем, наши тела вырабатывают большие белки, называемые антителами, чтобы помочь нашей иммунной системе бороться с инфекцией.
Эти антитела имеют особую химическую форму, которая позволяет им прилипать к вызывающему беспокойство патогену, помечая захватчика, который разрушается иммунными клетками. В случае вирусов, таких как Зика и денге, они также могут покрывать вирус и предотвращать его попадание в клетки организма, эффективно нейтрализуя его.
Зависимое от антител усиление может произойти, когда антитело, предназначенное для прилипания к одному вирусу, например вирусу Зика, пытается прикрепиться к немного другому вирусу, например денге. Антитела к вирусу Зика могут прикрепляться к вирусам денге, но недостаточно хорошо, чтобы их нейтрализовать.
В результате, когда проходящая иммунная клетка улавливает «флаг» антитела и пытается разрушить вирус денге, она может фактически заразиться этим вирусом.
«Этот механизм не только позволяет вирусу проникнуть в большее количество клеток для заражения, но также подавляет иммунный ответ этих клеток, позволяя вирусу производить еще больше вируса», – сказал Кацельник. "И поскольку это иммунные клетки, они перемещаются по телу. Таким образом, они могут инициировать более крупную инфекцию."
В исследовании 2017 года Кацельник, Харрис и команда из Никарагуа показали, что заражение одним вирусом денге может привести к более тяжелому заражению вторым вирусом денге из-за антителозависимого усиления.
Хотя этот механизм усложнил поиск эффективных вакцин как от вируса Зика, так и от денге, Кацельник и Харрис говорят, что все еще возможно разработать вакцины, которые побуждают организм вырабатывать антитела, которые прилипают только к целевому вирусу, а не к другому.
«Зика по-прежнему представляет собой ужасную проблему, которая требует множества сложных этических соображений, отчасти из-за того, как он влияет на беременных женщин, а также, возможно, на их детей», – сказал Кацельник. "Я действительно надеюсь, что люди будут продолжать очень много работать, чтобы найти способы разработать безопасную вакцину, даже если это будет сложнее, чем мы первоначально думали."