Исследование, проводимое Ли-Хуеи Тсаем, исследователем в MIT, нашло, что фермент (HDAC2), повышенно продуцируемый в мозгах людей с болезнью Альцгеймера, гены блоков должны были развить новые воспоминания. С этим обнаружением команды смогли ограничить этот фермент у мышей и обратных симптомов болезни Альцгеймера. Результаты исследования издаются в онлайновом выпуске 29 февраля Природы.
Болезнь Альцгеймера в настоящее время влияет на 5,4 миллионов человек в США. Результаты исследования от исследования указывают, что лекарства, предназначающиеся для HDAC2, могли быть новыми методами к лечению болезни Альцгеймера.
Глобально, уровень людей с болезнью Альцгеймера, как ожидают, увеличится два, сворачиваются каждые два десятилетия. Недавно, президент Барак Обама назначил целевую дату 2025, чтобы найти эффективное лечение.Согласно Tsai, эта цель могла быть достигнута с помощью ингибиторов HDAC2, несмотря на то, что это, вероятно, возьмет минимум, по крайней мере, десятилетия, чтобы развить и проверить такие лекарства.
Ведите автором отчета является Йоханнес Граф, postdoc в Институте Пикауэра.Тсай, директор Института Пикауэра Изучения и Памяти в MIT, объяснил:«Я действительно сильно защитил бы для активной программы, чтобы развить агентов, которые могут содержать активность HDAC2.
Болезнь является настолько разрушительной и влияет на такое количество людей, таким образом, я поощрил бы больше людей думать об этом».Деацетилазы гистона (HDACs) являются классом 11 ферментов, управляющих регуляцией генов путем изменения гистонов, которые состоят из очень щелочных белков и являются главными белковыми компонентами хроматина. Гистоны действуют как катушки, вокруг которых ветров ДНК и играют роль в регуляции генов.
HDACs преобразовывают гистон с помощью метода, названного деацетилированием. Во время этого процесса хроматин упакован более плотно, делая данные в той области менее вероятно, чтобы быть выраженным.
Этот эффект может быть полностью изменен с помощью ингибиторов HDAC. Эти ингибиторы открывают ДНК и позволяют ей быть транскрибированной.В предшествующих расследованиях Тсай продемонстрировал, что HDAC2 является важным регулятором памяти и изучения. В этом исследовании команда нашла, что ограничение HDAC2 может полностью изменить симптомы болезни Альцгеймера у грызунов.
Команда обнаружила, что HDAC2, все же никакой другой HDACs, повышенно продуцируется в гиппокампе мышей с симптомами болезни Альцгеймера. Гиппокамп является областью в мозгу, где новые воспоминания создаются.HDAC2 наиболее часто считался приложенным к генам, вовлеченным в синаптическую пластичность.
Синаптическая пластичность является изменением способности мозгов прочность связи между двумя нейронами, в ответ на новую информацию, которая жизненно важна для создания воспоминаний.Кроме того, исследователи нашли, что те гены имели значительно более низкие уровни ацетилирования и выражения у поврежденных мышей.Тсай объясняет:«Это не всего один или два гена, это – группа генов, работающих дружно, чтобы управлять различными фазами формирования памяти.
Который такая блокада, мозг действительно теряет способность быстро ответить на стимуляцию. Вы можете предположить, что это создает огромную проблему с точки зрения изучения и функций памяти, и возможно других познавательных функций».Используя короткую РНК шпильки, молекула, могущая develope, чтобы быть свойственной РНК носителя, команда, заблокировала HDAC2 в гиппокампах мышей с симптомами болезни Альцгеймера. РНК является молекулой, освобождающей генетические инструкции от ДНК до остальной части клетки.
Исследователи нашли, что это уменьшило перезапущенное ацетилирование гистона активности HDAC2, позволив генам, необходимым для синаптической пластичности и другой памяти и процессов обучения быть выраженными. Они обнаружили, что синаптическая плотность увеличилась значительно у леченных мышей, и что грызуны возвратили нормальную познавательную функцию.Tsai, сказал:«Этот результат действительно защищает для понятия, что, если существует агент, который может выборочно понизить регуляцию HDAC2, это будет очень полезным».Кроме того, команда оценила посмертные мозги пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и обнаружила увеличенные уровни HDAC2 в гиппокампе и энторинальной коре, играющих жизненно важные роли в хранении памяти.
Согласно Tsai, следует из исследования, может объяснить, почему лекарства, удаляющие бета-амилоидные белки из мозгов пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, только обеспечили скромный, если таковые имеются, улучшения испытаний на людях.В мозгах пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, бета-амилоидные белки, как известно, наносят удар. Эта группировка вмешивается в тип клеточного рецептора, требуемого для синаптической пластичности.
Результаты исследования демонстрируют, что бета-амилоид также активирует поколение HDAC2, возможно инициируя ограничение памяти и изучая гены.Тсай объясняет:«Мы думаем, что, как только это эпигенетическое блокирование экспрессии гена существует, очищение бета амилоида может не быть достаточным, чтобы восстановить активную конфигурацию хроматина».
Согласно Tsai, обращаются ингибиторы HDAC2, поскольку они могли возможно полностью изменить симптомы болезни Альцгеймера даже после того, как блокирование известно, несмотря на то, что значительно больше нужд развития лечения, которые будут проводиться перед использованием таких препаратов в испытаниях на людях.Тсай говорит:«Действительно трудно предсказать.
Клинические испытания, вероятно, составили бы пять лет в конечном счете. И если бы все подходит, стать одобренным лекарственным средством, вероятно, заняло бы по крайней мере 10 лет».
Несмотря на то, что некоторые исследователи проверили некоторые общие ингибиторы HDAC, не определенные для HDAC2, в испытаниях на людях как лекарства от рака, более отборный подход требуется, чтобы лечить болезнь Альцгеймера. Тсай объясняет:«Вы хотите что-то максимально отборное, и максимально безопасный».