Международная команда ученых во главе с Университетом Иллинойса, Чикаго, обнаружила новый класс естественно произведенных, предназначающихся для рибосомы антибактериальных средств, odilorhabdins, произвела симбиотической нематодой бактерией.Тонкий срез клетки Xenorhabdus nematophila, показывая внешние мембранные волдыри на поверхности клетки и в окружающем пространстве.
Кредит изображения: Mattia2 / Кеньон-Колледж.Odilorhabdins произведены симбиотической бактерией, найденной у живущих в почве червей нематоды.Названный Xenorhabdus nematophila, бактериальный симбионт производит токсины и иммуномодуляторы, позволяя нематоде колонизировать и убить насекомых. Бактерии далее приносят пользу нематоде хозяина, выпуская антибиотики, которые предотвращают вторжение в тушу насекомого другими конкурирующими бактериями и грибами.
Чтобы определить антибиотики, ученых Университета Иллинойса и их коллег от Nosopharm, компания биотехнологии, базирующаяся в Лионе, Франция, показала 80 культурных штаммов бактерий для антибактериальной деятельности.Исследователи тогда изолировали активные комплексы, изучили их химические структуры и спроектировали более мощные производные.
Они нашли, что odilorhabdins действуют на рибосому — молекулярная машина отдельных клеток, которая делает белки, это должно функционировать — бактериальных клеток.“Как много клинически полезных антибиотиков, odilorhabdins работают, предназначаясь для рибосомы. Но они уникальны, потому что они связывают с местом на рибосоме, которая никогда не использовалась другими известными антибиотиками”, сказал автор co-лидерства доктор Юрий Поликанов, из Колледжа Гуманитарных наук и Наук в Университете Иллинойса, Чикаго.Команда также нашла, что, когда связано с рибосомой, odilorhabdins разрушают свою способность интерпретировать и перевести генетический код.
Химические структуры odilorhabdins и организация биосинтетического кластера генов в odilorhabdin производителе: (A) химические структуры естественного odilorhabdins NOSO-95A, B, и C и структура кластера генов в геноме Xenorhabdus nematophila, кодирующем NRPS (нерибосомная синтетаза пептида) белки, ответственные за odilorhabdin биосинтез. Предсказанные модули NRPS (m1–m10), каждый состоявший из области уплотнения (C), область аденилирования (A) и thiolation/peptide область перевозчика (T), обозначен вместе с аминокислотами, включенными соответствующими модулями. X указывает на модуль, на основе специфики которого было трудно назначить в silico анализе.
Химические половины естественных odilorhabdins, которые отсутствуют или изменены в синтетическом комплексе NOSO-95179, подсвечены голубым. (B) химическая структура полностью синтетического odilorhabdin производного NOSO-95179. Кредит изображения: Pantel и др., doi: 10.1016/j.molcel.2018.03.001.“Когда odilorhabdins введены бактериальным клеткам, они влияют на способность к чтению рибосомы и заставляют рибосому делать ошибки, когда это создает новые белки”, сказали автор co-лидерства профессор Александр Манкин, директор Центра Биомолекулярных Наук в Фармацевтическом колледже в Университете Иллинойса, Чикаго.“Этот miscoding портит клетку с некорректными белками и заставляет бактериальную клетку умирать”.
“В то время как много антибиотиков могут замедлить бактериальный рост, антибиотики, которые на самом деле убивают бактерии, названные противобактерицидными антибиотиками, редки”.“Противобактерицидный механизм odilorhabdins и того, что они связывают с местом на рибосоме, не эксплуатируемой любым известным антибиотиком, является очень сильными индикаторами, что у odilorhabdins есть потенциал, чтобы лечить инфекции, которые безразличны к другим антибиотикам”, сказал профессор Манкин.Члены команды в Nosopharm проверили комплексы odilorhabdin против бактериальных болезнетворных микроорганизмов, включая многих, которые, как известно, развивали сопротивление.
“Мы нашли, что комплексы odilorhabdin, вылеченные мыши, зараженные несколькими патогенными бактериями и, продемонстрировали деятельность и против грамотрицательного и против – уверенные болезнетворные микроорганизмы, особенно включая стойкий к карбапенеме Enterobacteriacae”, сказал автор co-лидерства доктор Максим Гальтиери, соучредитель и главный научный сотрудник Nosopharm.Результаты появляются в журнале Molecular Cell.