Мартовская проблема Журнала FEBS сообщает, что ученые из калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили новые доказательства теории, когда-то маргинализованной относительно первопричин болезни Паркинсона, конфликтующей с более старой теорией, что болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания вызываются нерастворимыми внутриклеточными волоконцами, названными амилоидами.При помощи мощных компьютерных инструментов и лабораторных испытаний, ученые умели получать постепенное объяснение как «взбешенные белком» скопления в мембранах нейронов, пунктируя их и вызывая симптомы болезни Паркинсона. Процесс описывает как?-synuclein (a-syn) может настроиться против нас, тем более, что мы становимся старше.
Результаты модели демонстрируют как? мономеры-syn проникают через клеточные мембраны и как они становятся намотанными и скопление в течение наносекунд в опасные кольцевые структуры, которые вредны для нейронов.Ведущий исследователь Игорь Цигельны, исследователь в Супервычислительном центре Сан-Диего и Отделении Нейронаук в Сан-Диего UC, объявил:«Основной момент – то, что мы думаем, что можем создать препараты, чтобы дать нам эффект антиболезни Паркинсона путем замедления формирования и роста этих кольцевых структур».Многочисленные случаи семейной болезни Паркинсона вызываются ограниченным числом белковых мутаций, самой токсичной из которых является A53T.
Команда Тсиджелни продемонстрировала что мутантная форма?-syn оба проникает через нейронные мембраны существенно быстрее по сравнению с нормальным?-syn, и что белок мутанта также ускоряет циклизацию.Тсиджелни объяснил:«Самое опасное нападение на нейроны пациентов болезни Паркинсона, кажется, относительно маленькое?-syn звонят сами структуры.
Это было однажды еретически, чтобы предположить, что эти кольцевые структуры, а не длинные волоконца, найденные в нейронах людей, имеющих болезнь Паркинсона, были ответственны за симптомы болезни; однако, кольцевая теория становится более принятой для этого нейродегенеративного заболевания и других, таких как болезнь Альцгеймера. Наши результаты поддерживают эту перемену во взглядах».
Исследователи обнаружили, что их результаты моделирования также оказались соответствующими электронным микроскопическим изображениям нейронов в пациентах болезни Паркинсона, показавших, что поврежденные нейроны пронизаны кольцевыми структурами.Исследователи немедленно повернулись, чтобы искать кандидатов лекарственного средства, которые могут ингибировать циклизацию в мембранах нейрона. Очень сложное моделирование состоит из различных сложных научных областей, пересекающихся между химией, физикой и статистическими вероятностями. Широкий спектр взаимодействующих сил в пределах этой причины области обстоятельства, сопоставимые с землетрясением, во время которого a-syn белки наталкиваются и дрожат, наматывают и разматываются и соединяются в парах или более многочисленных группах.
Даже при том, что исследователи заметили, что a-syn белок накопился в центральной нервной системе пациентов болезни Паркинсона и в тех со связанным нарушением, названным деменцией с телами Lewy несколько лет назад, Тсиджелни говорит, что моделирование создает значительно лучшее понимание самого a-syn белка.Новое исследование моделирования точно демонстрирует как два? белки-syn вставляют молекулярные пальцы ног в мембрану нейрона, проникают в нее в течение всего нескольких наносекунд и немедленно объединяются как пара, которая сам по себе не токсична, однако, поскольку больше a-syn белков присоединяется, через ключевой порог в конечном счете переступают, который приводит к ускоренной полимеризации в кольцевую структуру, проникающую мембрана, повреждающая клетку.Согласно Tsigelny, это может потребовать, чтобы много кольцевых структур фактически убили нейроны, которые обычно очень длительны.
Даже при том, что невроциты могут быть в состоянии восстановить десятки вызванных кольцом перфораций и в состоянии хранить темп с нападением a-syn до определенного момента, они будут, однако, на некоторой стадии быть перегнанными темпом перфораций, приводящим к постепенному появлению симптомов болезни Паркинсона, становящемуся хуже.Тсиджелни объясняет:«Мы думаем, что можем создать лекарственное средство, останавливающееся? полимеризация-syn при регуляторах освещенности нераспространения. Путем прерывания полимеризации при этом решающем шаге мы можем быть в состоянии замедлить болезнь значительно».
Экспериментальные исследования проверки основывались на 3D моделях белков, плюс молекулярные моделирования динамики белков, других методов моделирования и экспериментов клеточной культуры. Из-за более глубокого понимания? полимеризация-syn в нейронах, исследователи теперь сосредотачиваются на получении сведения как мономеры?-syn придерживаются друг друга. В их преследовании обнаружения кандидатов лекарственного средства они будут включать молекулы, вызывающие различный a-syn белок conformations, которые менее склонны склеиться как этот эффект, даже если маленький, мог бы уменьшить симптомы.Фармацевтические компании использовали версии этого в вычислительном отношении интенсивного подхода, из которого включает исследование многих возможных трехмерных мер? димеры-syn, оппортунисты и тетрамеры, чтобы развить кандидатов лекарственного средства, разработанных, чтобы связать, чтобы ‘фиксировать остатки’ или ‘горячие точки’ в пределах целевых белков.
Виртуальные эксперименты теоретической способности тысяч фармацевтического связывания кандидата с человеческими белками в когда-либо расширяющейся базе данных известных 3D белковых структур оценены алгоритмами. Даже при том, что многообещающие кандидаты были обнаружены с помощью этого подхода, они регулярно терпят неудачу в клинических испытаниях.Tsigelny, физик, превратившийся в проектировщика лекарственного средства, объяснил:«Из этих неудач мы приехали, чтобы ценить, что белки изменяют свои формы так часто, что, что, казалось бы, было бы основной целью лекарственного средства, может присутствовать одна наносекунда, которую уводят следующее, или это не было релевантно во-первых».
Подход Тсиджелни использует в своих интересах классические алгоритмы изобретения лекарства, но добавляет дополнительные аналитические методы, чтобы расширить поиск, чтобы включать, как conformations целевого белка изменяются в ответ на силы, оперирующие масштаб молекул.Он завершает:«Иногда, модели изобретения лекарства, несмотря на то, чтобы быть ‘хорошим взглядом’, могут быть абсолютно неправильными. Ученые, вовлеченные в изобретение лекарства, должны знать, когда и до какой степени доверять им. Даже небольшое изменение в среде клетки может глубоко изменить взаимодействия белков с соседними молекулами.
Мы думаем, что реалистично возможно проектировать лекарственное средство, чтобы лечить нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и другие болезни как диабет с более фундаментальным пониманием белков, вовлеченных в те болезни».