Если клетки не работают, организм хочет избавиться от них, прежде чем они нанесут еще больший ущерб. Различные сигналы могут побуждать клетку к самоуничтожению посредством апоптоза. Широко распространенная запрограммированная смерть клеток способствует прогрессированию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона. Сильный сигнал для запуска апоптоза – это окисление кардиолипина, фосфолипида, который присутствует только в мембране митохондрий, электростанциях клетки. «Митохондрии имеют две мембраны, и этот кардиолипин в основном присутствует во внутренней мембране», – объясняет Ван дер Вел.
Когда он окисляется и перемещается к внешней мембране, это вызывает апоптоз.’
Атомы
Лекарства, предотвращающие окисление кардиолипина, также снижают гибель клеток и могут замедлить прогрессирование болезни Хантингтона на животных моделях. Однако клетки ускоряют процесс окисления за счет каталитической активности цитохрома с, фермента, который содержит реактивную группу гема. «Это говорит о том, что окисление не является случайным, но может также действовать как полезный и желательный сигнал для клетки», – объясняет Ван дер Вел.
Ван дер Вел хотел выяснить, как происходит окисление кардиолипина цитохромом с, путем изучения поведения фермента при его взаимодействии с митохондриальной мембраной. Для этого он использовал твердотельный ЯМР – метод, который позволяет ученым изучать атомы в молекулах, таких как белки или липиды. ‘На сигнал от атомов, который вы измеряете с помощью ЯМР, влияет окружение атомов. Следовательно, изменение формы белка изменит сигнал.Ван дер Вел сравнил цитохром с в растворе с мембраносвязанным цитохромом с, чтобы увидеть, как взаимодействие с мембраной изменяет ее структуру.
Белковая петля
«Мы ожидали, что белок будет находиться внутри мембраны в развернутом состоянии, что обнажает реактивную группу гема.Тогда гем легко окислял кардиолипин.
Однако результаты показали нечто иное. Фермент не проникает в мембрану, а связывается с мембранными доменами, содержащими кардиолипин, и остается свернутым. Однако белковая петля, покрывающая группу гема, иногда отодвигается в сторону, открывая фосфолипиды группе гема.’
Это наблюдение предполагает, что действие кардиолипина при апоптозе в определенной степени регулируется, а не просто пассивный ответ на окислительные условия. Это может иметь последствия для заболеваний, в которых смерть клеток играет важную роль. «Если активная форма цитохрома с все еще свернута, возможно, удастся разработать лекарства, которые не позволят ей окислять кардиолипин».Еще одна возможная точка вмешательства – это связывание фермента со специфическими мембранными доменами.
И, наконец, проблемы с митохондриями могут вызвать апоптоз или менее инвазивное удаление только пораженных митохондрий. «Если бы мы могли понять, как сделан этот выбор, мы могли бы повлиять на этот процесс.’
Материалы
Эксперименты, описанные в статье в разделе «Структура», проводились в Университете Питтсбурга, где Ван дер Вел работал до своего перевода в Университет Гронингена в прошлом году.
Сейчас он создает группу твердотельного ЯМР в Институте перспективных материалов Цернике, входящем в состав факультета естественных наук и инженерии. Этот метод также будет использоваться для изучения альтернативных способов сворачивания белков, например, образования амилоидов. Эти белковые агрегаты играют роль в нейродегенеративных заболеваниях, но их также можно использовать для создания новых функциональных материалов.’